從技術到藝術，造血幹細胞移植的躍升之道

「藝術」兩字在CSCO-賽諾菲胸部腫瘤及血液移植高峰論壇的血液移植分會場中被提及不下10餘次，如何讓造血幹細胞移植從「技術」躍升為「藝術」層面，血液移植專家們的經驗之道你不可錯過！

作者丨希捷

來源丨醫學界腫瘤頻道

3 月 11 日， 由中國臨床腫瘤學會（CSCO），北京希思科臨床腫瘤學研究基金會與賽諾菲公司聯合舉辦的「腫瘤治療藝術·CSCO賽諾菲胸部腫瘤及血液移植高峰論壇」在上海隆重召開。

在主論壇和血液移植分會場上，國內知名學者分享了血液腫瘤領域的「中國好聲音」，同時深入探討了優化造血幹細胞移植（HSCT）的策略，為移植從技術躍升為藝術指明了方向。

回顧血液腫瘤領域的「中國聲音」

黃曉軍教授

北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所黃曉軍教授回顧了中國在血液惡性腫瘤治療中取得的原創成果。急性早幼粒細胞白血病（APL）曾是一種極為兇險，死亡率很高的惡性血液疾病。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海血液學研究所陳竺院士團隊應用全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）對 APL 進行聯合靶向治療，使得該病的5年無病生存率躍升至90%以上，達到基本「治癒」標準。同時，他們從分子機制上揭示了 ATRA 和砷劑是如何分別作用於 APL 致病分子 PML/RARα，將白血病細胞誘導分化和凋亡，從而達到疾病治療的目的。

「上海方案」是一項真正的結合臨床醫學與基礎生物學的研究，是東方傳統醫學和西方醫學結合的典範，開啟了在惡性血液疾病中轉化治療的重要篇章。領銜該方案的陳竺院士也因此在 2016 年獲得了美國血液學會（ASH）頒發的「歐尼斯特·博特勒獎」。

與「上海方案」交相輝映的是國際原創的單倍型相合移植系「北京方案」，其令單倍型移植達到了與同胞相合移植的同等療效，使全球 HSCT 進入了「人人都有供者」的新時代。

「北京方案」中創新應用粒細胞集落刺激因子（G-CFS）誘導免疫耐受並聯合抗胸腺細胞球蛋白（ATG）的研究為單倍型移植成果奠定了基礎，突破了歐美研究者眼中的「禁區」，北京大學人民醫院黃曉軍教授也因此獲得了「歐洲骨髓移植協會聖安東尼成就獎」和「國際惡性血液病大會傑出貢獻獎」。

「北京方案」改變了全球 HSCT 的格局，獲得了國際同行的認可（圖1），該方案的廣泛應用使全球 HSCT 進入快速發展期。

圖1 「北京方案」獲得國際同行認可

在北京大學人民醫院、北京大學造血幹細胞研究所劉開彥教授介紹的 2007-2016 造血幹細胞移植現狀中，我們能清晰地看到我國 HSCT 總例數、異基因移植和自體移植總例數均在不斷增長。就中美數據對比而言，半相合和異基因移植在中國較為普遍，而自體移植在美國更多見，比例高達 54%。

隨著「北京方案」的推廣，半相合移植逐漸成為主流，在急性髓性白血病（AML）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和再生障礙性貧血（AA）等疾病的治療中發揮越來越重要的作用。

對於慢性粒細胞白血病（CML）患者，由於酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的應用，移植的佔比逐年下降，但 HSCT 仍為急變和加速期患者帶來明確獲益。對於多發性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HD）患者，自體移植仍是主要方式。

在回顧數據的最後，劉開彥教授還提出了一些值得關注的問題，如移植後複發的防治、老年患者的移植、移植後患者的綜合管理等，這些問題需要通過嚴謹的臨床研究進行探索，也需要在條件成熟時形成共識或指南類的指導性文件。

劉開彥教授

優化供體選擇：從「人人」到「最佳」

供者匱乏制約了 HSCT 的開展，在中國學者的不懈探索下，「人人都有移植供者」的夢想基本實現，單倍型供者的比例不斷攀升。但問題又來了，如何選擇最佳的移植供者，從而達到最好的治療效果？蘇州大學附屬第一醫院、江蘇省血液研究所陳蘇寧教授和北京大學人民醫院的常英軍教授對此從基礎和臨床兩方面給予了解答。

基礎進展

陳蘇寧教授

陳蘇寧教授指出，HLA 基因是影響移植預後最重要的因素之一，多數研究認為 HLA-A,B,C 及 DRB1 位點不合與臨床預後密切相關，存在上述位點中的不合時，會有更高的移植物抗宿主病（GVHD）及死亡風險。

對非血緣移植受者型篩選HLA相匹配供者時，至少需對 HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 這幾個位點進行供受者高分辨配型，盡量避免＞1 個位點不合的供者。當有 2 個或 2 個以上 10/10 全合的非血緣供者時，則建議優選 ABO 血型及 DPB1 相合的供者，同時在已致敏受者中，需要檢測供者特異性抗體（DSA）。

此外，特定位點不合對臨床結局的影響可能隨著原發病類型、GVHD 預防方案（去T或不去T）及預處理方案的不同而發生變化。新一代基因測序技術（NGS）的發展可對HLA基因全長（包括內含子）進行高分辨測序，目前其正快速進入到臨床HLA配型實驗室，用於非血緣供者的篩選有不少優勢。

除HLA基因外，包括次要組織相容性抗原基因、NOD2 基因型、KIR 基因型、TLR9 基因、IL-10 基因等非 HLA 基因型也被發現可能對預後產生影響。

臨床進展

常英軍教授

常英軍教授指出，首先是要明確不同供者移植在花費、GVHD、感染、複發風險等方面存在差異，雖然單倍型供者易獲得，但也存在高感染等缺點（表1），因此在單倍型相合移植時代，仍要把握供者選擇的基本原則（圖2）。

表1 不同供者移植方案的優缺點

圖2 單倍型相合移植時代的供者選擇原則

把握基本原則之後，為了在「為數不少」的潛在供者中選擇最佳人選，還需考慮到 DSA、供者年齡和性別、供受者關係、非遺傳的來自母親的抗原（NIMA）錯配等一系列情況，可參考以下原則（圖3）。

圖3 更為細化的單倍型相合移植的供者選擇原則

當然，遵循上述原則能解決移植供者選擇的部分問題，但常教授仍提醒道，「影響預後的因素因半相合移植模式不同而異，選擇供者時應考慮到移植模式，應用發展的眼光看待供者選擇原則且不斷更新，併兼顧每個中心的具體情況。」

優化預處理方案：加入ATG獲益明確

成功的 HSCT 離不開完善的預處理，預處理的價值不僅在於抑制並功能性清除受體的免疫系統，使供者幹細胞得以歸巢而不被排斥，而且還能清除原發惡性腫瘤，或將白血病細胞長期控制在最小範圍，同時產移植物抗白血病效應（GVL）。第三軍醫大學新橋醫院張曦教授介紹了如何運籌帷幄，才能讓造血幹細胞移植預處理展現「魔力」。

張曦教授

三類預處理方案各有特點

三大類預處理方案--清髓（MA）、非清髓（NMA）和減低強度（RIC）各有特點。MA 的優勢在於清除原發惡性腫瘤快速而強烈，缺點在於骨髓毒性強，移植相關死亡率（TRM）高、cGVHD 發生率高；NMA 能改進 MA 的缺點，它細胞清除量和骨髓毒性最小，主要依賴移植後的 GVL 效應來清除原發病，多用於無法耐受MA的老年患者。RIC 介於 MA 與 NMA 之間，其優點在於急性毒性降低，適用於老年及有合并症的患者，有助於降低死亡率，代價則是犧牲部分放化療的抗腫瘤效應。

合理選擇預處理方案

中國學者研究證實，G-CSF 預激預處理有助於降低高危AML患者複發率（圖4）。此外，阿扎胞苷、氟達拉濱、索拉非尼在內的TKI等藥物也被用於預防複發，效果不一而足。

圖4 G-CSF預激預處理可降低高危AML患者複發率

ATG有助於應對預處理介導的GVHD

體外研究顯現抗白血病效應移植後的 GVHD 可謂是一個臨床難題，雖然可以通過免疫抑制劑來應對，但可能面臨複發率升高的風險。如何化解難題？研究者們不約而同地想到了抗胸腺細胞球蛋白（ATG）。早年曾有多項體外研究提示了該葯具有抗白血病效應，2016 年發表的一項體外研究進一步提示 ATG 通過補體依賴及非依賴途徑殺傷白血病細胞。

AML患者從ATG獲益明確2017 年發表的一項回顧性分析比較了 2006-2013 年首次接受 HLA 相同同種異體幹細胞移植的AML患者，結果表明 RIC 預處理方案加入 ATG 能顯著降低 cGVHD 發生率 [HR=0.16（0.31~0.48）]，但複發風險未增加（圖5）。無獨有偶，對於 50 歲以上 AML 第一次緩解後給予 HLA 相合的同胞外周血幹細胞移植患者，在 Bu/Flu 預處理方案中加入 ATG 後，cGVHD 發生率也得到下降（圖6），更可喜的是，ATG 聯合 CSA 組獲得了更好的遠期生存（圖7）。

圖5 RIC方案加入ATG未增加複發風險

圖6 加入ATG能顯著降低cGVHD發生率

圖7 ATG+CSA組患者獲得更佳的遠期生存

ATG獲益進一步擴展ATG 在 AML 患者中的獲益明確，在其他血液腫瘤患者中獲益如何？2016 年發表在《柳葉刀·腫瘤學》的一項研究回答了這個問題。

這項多中心、Ⅲ期開放標籤、隨機對照臨床研究納入符合條件的 16~70 歲患有血液惡性腫瘤和 Karnofsky≥60，接受 MA 或 NMA（或RIC）預處理方案，接受不相關供體造血細胞移植，1:1 隨機在移植前予以 r-ATG 預防 GVHD 或標準預防 GVHD 方案，結果顯示 ATG 能顯著改善 cGVHD、無病生存期和生活質量評分（圖8），且女供男、外周血供者、一個抗原或位點錯配等亞組患者有更好的獲益。

圖8 ATG顯著改善cGVHD、無病生存期和生活質量評分

優化移植後綜合管理：減少複發和排異

一次完美的 HSCT 並不以移植結束而終止，複發和排異是移植後繞不過去的兩道坎，甚至有學者提出了無複發/無排異生存（GRFS）來評價 HSCT 的結局，從而更精確地反映移植後的健康狀態和更好的生活質量。如何應對複發和排異，讓移植成果得以保存，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院胡炯教授分享了這方面的經驗。

胡炯教授

移植後複發的管理

監測移植後複發分為血液學、細胞遺傳學和分子生物學複發三種，後者是當前研究的熱點。檢測微小殘留病變（MRD）能反映分子生物學複發，有助於選擇高危患者和制定個體化治療方案，從而提高生存率。2016 年美國血液學年會上有學者報道了通過二代測序聯合流式來檢測 MRD，可能成為今後新的趨勢。

預防和治療方式包括減停免疫抑制劑、預防性供者淋巴細胞輸注（DLI）、應用靶向治療藥物（如伊馬替尼等）、使用腫瘤疫苗等。對於出現複發的患者，可以採用靶向藥物TKI進行搶先治療，當然也可以嘗試改良 DLI 或 IFN-α 治療。近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療 B 細胞惡性腫瘤 allo-HSCT 後患者顯示出一定效果，低甲基化藥物維持治療也成為了潛在選擇。

移植後GVHD的控制由於 aGVHD 中供體T細胞仍是主要機制，所以清除或抑制T細胞是預防 GVHD 的最有效途徑。近期發表的一項薈萃分析顯示，ATG 用於 GVHD 預防有明顯優勢，且對複發無明顯影響（圖9）。對於 cGVHD 的一線系統治療，需要持續調整免疫抑制劑，過度治療和療效不足都應避免。目前 cGVHD 二線治療尚未達成共識，主要依靠醫生經驗、基於藥物治療反應率、臨床監控、毒性風險和基礎疾病複發風險等因素。當然，對於 GVHD 必須牢記「重在預防」！

圖9 薈萃分析顯示ATG用於GVHD預防有明顯優勢

除外複發和排異，HSCT 的長期併發症也不容忽視（表2），同樣需要予以關注。

表2 HSCT長期併發症與發生率

從技術到藝術，從數量到質量

劉開彥教授在會議總結中指出，造血幹細胞移植是「藝術」，藝術需要靈感，其複雜之處在於無法生搬硬套教科書，而是要依靠臨床經驗在降低複發風險與減少 GVHD 之間尋求平衡點。

造血幹細胞移植療效的不斷改善需要綜合考慮包括供者選擇、移植預處理、移植後綜合管理等因素，只有這樣做才能將中國病例數量的優勢實實在在地轉化為治療水準的提高，讓移植藝術得以展現，助力生命之完美。

討論環節掠影

第一部分討論環節主持人吳德沛教授與嘉賓合影（從左至右為常英軍教授、胡建達教授、李軍民教授、吳德沛教授、王椿教授、任漢雲教授、江明教授）

第二部分討論環節由黃河教授主持

第二部分討論環節嘉賓合影（從左至右分別為胡炯教授、羅依教授、常英軍教授、徐雅靖教授、賴永榕教授、唐曉文教授、王順清教授、張曦教授）

參會專家現場提問

SACN.ONC.17.02.0483y

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）