美國科學家發現延緩衰老的關鍵機制

Gladstone研究所的科學家發現了一種關鍵機制，可以保護小鼠免受人類老化疾病的傷害，同時可以解釋人類常見疾病的嚴重程度。這兩方面的進展都圍繞端粒的關鍵作用，而端粒是染色體末端的保護帽，隨著年齡的增長而消失。

長期以來，端粒的侵蝕被認為與老化疾病有關，但端粒長度如何影響人類疾病仍然是一個謎。現在，科學家發現，在攜帶與心臟病相關的人類基因突變的小鼠中縮短端粒會導致心臟瓣膜和血管中鈣的致命積累。這種全新的模型使得研究人員能夠測試針對這種疾病的可行新葯，並且為研究其他老年人老化障礙提供了潛在的解決方案。

鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）會導致鈣積聚在心臟瓣膜和血管中，直到它們像骨頭一樣硬化。這種疾病只能通過心臟手術取代瓣膜，是造成心臟病的第三大原因，影響3％的75歲以上成年人。CAVD隨年齡增長而發生，可能是NOTCH1基因的兩個拷貝之一出現了突變引起的。

通常人類的每個基因具有兩個拷貝。當一個拷貝丟失時，剩下的基因可能不會產生足夠的蛋白質來維持正常的功能。雖然將蛋白質水平降低一半會導致人類疾病，但具有相同變化的小鼠經常得到保護免受疾病的侵襲，但科學家們不能確定是什麼原因。在「 臨床調查雜誌」發表的新研究中，Gladstone 研究所的科學家將端粒長度與這些類型疾病的風險或抗性相關聯。實驗室小鼠天生就比人類具有更長的端粒，因此研究人員現在認為端粒可以保護它們免於與年齡相關的遺傳疾病，如CAVD。

「我們的研究結果通過小鼠模型揭示了端粒長度在年齡相關疾病中的關鍵作用，」第一作者克里斯蒂娜·西奧多里斯（Dr. Christina Theodoris）是實驗室的博士研究生。「這個模型提供了一個獨特的機會來剖析端粒如何影響年齡相關疾病，同時也是一種用於測試主動脈瓣疾病的新治療系統。」

以前的研究發現，與同齡的健康人相比，瓣膜鈣化患者的端粒較短。另外，一些患有NOTCH1突變的患者在50多歲時發生CAVD，而另外一些出生時具有致命的瓣膜異常。基於新發現，研究人員懷疑端粒長度解釋了疾病嚴重程度的變化。

Gladstone心血管病研究所和高級研究員主任Srivastava解釋說：「歷史上，我們對由小鼠中只有一個基因突變造成的人類疾病造成了麻煩，這阻礙了複雜條件的研究，限制了我們對治療的發現。在小鼠中端粒的進一步縮短不僅複製了NOTCH1突變引起的臨床疾病，還概括了我們在人類中看到的疾病嚴重程度。「

斯坦福大學的Helen Blau博士，PhD和Foteini Mourkioti博士的研究，目前的研究共同作者，已經證明，縮短肌營養不良症小鼠模型中的端粒也引起了更多的人類疾病，因此提高端粒長度可能對許多致病突變有可能的保護作用。

研究人員計劃使用CAVD的小鼠模型來測試他們確定的幾種潛在的藥物治療，希望能夠發現該疾病的首次治療。