Cell：我們離長生不老葯從未如此接近

前沿||Cell：我們離長生不老葯從未如此接近

來源：葯明康德

日前，《細胞》雜誌刊登了一篇里程碑式的論文——來自荷蘭的一支研究團隊發現，一種多肽能選擇性清除小鼠體內的衰老細胞，重塑它們的青春。

延緩衰老是人類永恆的夢想（圖片來源：Pixabay）

衰老細胞無疑是近年來研究的一大熱點。隨著我們的逐漸變老，衰老細胞在體內慢慢堆積。研究人員們相信，這些細胞是導致心血管疾病、關節炎與糖尿病的元兇。去年，《自然》與《科學》雜誌分別在上半年與下半年刊發文章，表明通過清除體內衰老細胞，科學家們能讓帶有基因突變的早衰小鼠活得更久，或是減少這些小鼠動脈內斑塊的堆積。此外，研究人員找到了至少7種有望殺死衰老細胞的化合物，臨床試驗也正在進行中。

然而，一些科學家們認為這些研究成果可能有一定的局限。首先，這些發現是在基因突變的早衰小鼠中完成的，遺傳背景值得考慮。此外，這些化合物大多是癌症藥物，有一定的副作用。比如它們會殺死健康細胞，或是造成血小板下降等副作用。因此，科學家們也正在不斷摸索新的抗衰老方法，試圖讓人能常葆青春。

Peter de Keizer教授在抗衰老領域帶來了突破（圖片來源：鹿特丹伊拉斯姆斯大學醫學中心官網）

一支來自荷蘭的團隊帶來了突破。荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學（Erasmus University）醫學中心的細胞生物學家Peter de Keizer教授與同事們啟動了一項研究，旨在了解為何衰老細胞能在體內存活而不被消滅。要知道，衰老細胞一般都已經累積了大量DNA損傷，理論上應該啟動p53蛋白，使其發生細胞凋亡。但出於未知的原因，p53並未起到應有的作用，讓大量衰老細胞在人體中逗留，引發一系列與衰老有關的問題。

而de Keizer教授的團隊發現了這些細胞背後的奧秘。原來，這些細胞內有一種叫做FOXO4的蛋白質。它能「鎖住」p53蛋白，讓它失去原有的作用。在FOXO4的作用下，衰老細胞就能逍遙法外，逃脫凋亡的命運。

那麼有什麼辦法，能夠「綁住」FOXO4作惡的「雙手」，讓p53蛋白能重新恢復正常功能呢？研究人員們設計了一種多肽，它能夠與p53結合，防止它和FOXO4蛋白相遇。但與此同時，它卻不會影響p53蛋白的功能。因此，這種多肽有望能讓衰老細胞中的p53執行正常功能，促使衰老細胞凋亡。

這種多肽的作用機理（圖片來源：《細胞》）

在體外實驗中，科學家們的假設得到了驗證。他們往培養皿中加入了這種多肽，並發現FOXO4與p53的結合果然得到了抑制，而衰老細胞也開始凋亡。更重要的是，它並不影響健康細胞。

「FOXO4在非衰老細胞中幾乎不表達，」 de Keizer教授說：「因此這個多肽只會引起衰老細胞的死亡。」

在體外實驗得到成功後，科學家們開展了小鼠體內實驗。他們選擇了一批早衰的突變小鼠，並將這種多肽注射入它們體內。在一般的情況下，這些突變小鼠會在出生後幾個月內就展現出衰老的癥狀。它們會開始掉毛，腎臟功能開始下降，運動也變得遲緩。然而在注射入這種多肽後，奇蹟發生了。

同一隻小鼠在接受治療後，毛髮產生了顯著的改善（圖片來源：《細胞》）

僅僅過了10天，這些小鼠身上原本稀疏的毛髮就開始增多。大約3周後，小鼠的運動能力開始改善，它們的運動距離幾乎是對照組的兩倍。此外，通過生物標誌物的分析，研究人員確認小鼠腎臟的損傷也得到了逆轉。

更關鍵的是，這種多肽在正常的小鼠中也能起到抗衰老的效果。研究人員尋找了一批正常衰老的小鼠，並為它們提供了這種多肽。同樣，它們的毛髮狀況與腎臟功能得到了顯著提高。此外，它們也對外界展現出了更高的探索興趣，暗示它們的精力得到了提高。

小鼠在注射多肽後，運動能力有了顯著提高（綠線）（圖片來源：《細胞》）

「我們做了一項長達10個月的實驗，並每周為小鼠注射3次多肽。我們沒有看到任何明顯的副作用。」 de Keizer教授認為這種方法的安全性有保障。

「這絕對是個裡程碑式的突破，」加拿大蒙特利爾大學的分子生物學家Francis Rodier教授說道：「這是首次有人證明，你能消除衰老細胞，但不引起任何明顯的副作用。」

在取得的巨大突破面前，de Keizer教授依然保持著謹慎。他認為在啟動人類臨床試驗前，還需要更多的研究，以確保它的絕對安全。但他認為，抗衰老領域的前途一片光明：「抗衰老研究的未來有三大方向，預防細胞損傷和衰老，安全地清除衰老細胞，以及激活幹細胞。無論採取哪一種 方法，我們都希望能增強組織的再生。」

也許，我們這一代人將在這些藥物的作用下，壽命得到大幅的延長。人類離長生不老葯，從未如此接近。

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