廈大教授原創抗癌新葯獲美國FDA臨床試驗許可批件

中組部「千人計劃」專家、廈門大學藥學院院長張曉坤教授領導團隊研發的原創抗癌新葯K-80003在2016年12月30日成功獲得美國FDA的臨床試驗許可批件，正式進入了新葯在被批准上市前必經的臨床試驗階段，將開展在晚期結直腸癌患者中的臨床測試。新機理、新靶點、新藥物分子結構，這是我國真正意義上的自主研發抗癌新葯的突破性成果。

該原創抗癌新葯K-80003（TX-803）源於張曉坤教授2010年在廈大做出的重要學術發現，它是一種靶向結腸癌等癌症的高表達癌蛋白tRXRα的，高效低毒型靶向抗癌藥，能夠很好地抑制癌細胞生存並導致細胞凋亡。

據腫瘤防治研究辦公室數據顯示，結直腸癌在我國的發病率居腫瘤類第三位，同時我國也是胃癌高發病區，發病率與死亡率均為世界平均水平的2倍以上。研究者在對結直腸癌、胃癌及乳腺癌患者腫瘤組織進行臨床樣品檢測時發現，他們的腫瘤組織中含有大量的tRXRα癌蛋白，也就是說，這類患者體內有足夠多的K-80003藥物作用的起效對象，用藥治療的成效將十分顯著。

這一判斷在K-80003已經成功完成的一系列臨床前研究中得到了印證：K-80003在多種動物腫瘤模型中，包括在對目前常用的西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR靶向藥物具有抗藥性的KRAS基因突變型結直腸癌中，藥物治療的抗癌效果非常明顯，同時具有良好的口服吸收性，並且安全性高。在此基礎上，FDA臨床試驗許可的獲批，表明K-80003 順利完成了臨床前動物實驗這一關鍵環節，邁向進行人體臨床應用實驗的新階段，是抗癌創新藥物開發的一個重要里程碑。

如果K-80003順利經過臨床實驗驗證，將能夠誕生一種低毒副、高療效的抗癌新葯，有望為廣大結腸癌患者、特別是具抗藥性的KRAS基因突變型結直腸癌患者帶來福音，並可能應用於胃癌、肝癌、乳腺癌等其他癌症治療領域，估計藥品的全球市場規模將超過50億美元/年。

從發於實驗室的科學理論研究，到作用於人體的臨床實際應用，張曉坤教授一手帶著K-80003，已走過了六載征途，正懷著希望繼續前行。目前，著名的美國哈佛大學醫學院丹娜法伯癌症研究院(Dana Farber Cancer Institute)胃腸道腫瘤中心正在負責進行K-80003的臨床研究，特萊科生物醫藥技術（廈門）有限公司承擔K-80003的轉化開發。K-80003的發現及作用機制研究一直以廈門大學為基地，轉化開發也在廈門，已在美國、中國及其他國家獲得了專利保護知識產權。

從根子上的疾病發生原理研究，到原創性發現了獨特的藥物作用新靶點，最終全新研發了高效低毒的藥物分子結構，K-80003就像從無到有塑造了一顆種子，又播種成大樹。沒有嫁接，沒有仿造，可以說，這會是一個真正意義上的、擁有自主知識產權的創新藥物，它的研發將為我國從仿製到創新的藥物開發史，書寫上濃重耀眼的一筆。

（廈門大學藥學院 洪昀）

圖1：K-80003發明者廈大藥學院

張曉坤教授（左一）和周虎教授

圖2：K-80003在動物實驗中的結直腸癌

治療效果，用藥後癌組織幾乎完全消失

圖3：K-80003與羅氏黑色素瘤新葯cobimetinib聯合用藥治療乳腺癌動物模型實驗，用藥後癌組織明顯變小，甚至幾近消失。

背景故事：

原創抗癌新葯K-80003的科研履歷

原創抗癌新葯K-80003的作用靶點是tRXRα癌蛋白，這是廈大藥學院張曉坤教授發現的一個新型抗癌靶點。tRXRα癌蛋白存在於癌細胞中，能夠誘導、促進癌化，也就是說，開發靶向該癌蛋白的藥物，將達到針對性地作用於癌細胞的完美效果。在這一創新抗癌機制的理論基礎上，張曉坤教授帶領團隊與廈大化學化工學院黃培強教授團隊合作，研發了藥物分子K-80003，可以很好地結合於tRXRα癌蛋白，不但能夠抑制癌細胞生長，而且還能激活體內其他細胞因子殺滅癌細胞，無疑是一種極具開發價值的低毒副、高療效抗癌新葯。

張曉坤教授的這項重要的學術發現，最早於2010年6月，在腫瘤學的國際頂級學術期刊《癌細胞》（Cancer Cell）雜誌上，以特載文章（featured article）的形式發表並被雜誌著重推薦。這篇論文題為NSAID sulindac and its analog bind RXRalpha and inhibit RXRalpha-dependent AKT signaling。在論文的署名上可以看到，廈大藥學院的張曉坤教授、周虎教授分列論文的通訊和第一作者，廈大化學化工學院黃培強教授團隊為合作方，廈門大學為排序第一單位。

彼時，抗癌理論的重大發現一經發表，立即受到國內外學術界和新聞媒體的高度關注，論文一度穩居《癌細胞》雜誌最受關注文章排名的第一位，美國三大商業廣播電視網中的哥倫比亞廣播公司（CBS）及美國廣播公司（ABC）均對此做了專訪和專題報道，國內的《科技日報》等多家報刊媒體也熱切關注和報道。

隨後的六年時間裡，張曉坤教授堅持創新研究，帶領團隊圍繞抗癌機制與藥物研發進行了一系列深入的探索，接連取得令人振奮的成果，將K-80003一步步推向實際應用：

1

2011年10月，在腫瘤學國際學術期刊《癌基因》（Oncogene）上發表論文，對結腸癌的機制和治療方法做出新的探索，闡述了能夠抑制腫瘤細胞生長的潛在治療靶點和藥物的新發現。

2

2013年2月，在腫瘤學國際學術期刊《致癌作用》（Carcinogenesis）發表論文，揭示癌蛋白tRXRα在腫瘤細胞中的生成機制，並為治療tRXRα介導的腫瘤提供了新的思路和策略。

3

2014年5月，在《細胞》（Cell）雜誌的子刊《化學生物學》（Chemical Biology）上發表論文，闡述了K-80003相關藥物分子結合於特異癌蛋白tRXRα表面，誘導腫瘤細胞凋亡的新型作用模式。

4

2015年5月，在腫瘤學國際學術期刊《癌症研究》（Cancer Research）上發表論文，闡述了靶向tRXRα調控腫瘤炎症微環境的功能與機制，為癌症治療開闢嶄新的道路。

最近，張曉坤教授課題組在K-80003高效低毒的藥用機制研究上又取得了突破性進展，發現了該葯可以有效抑制癌蛋白活性這一近乎完美的抑癌機制，這項成果的論文修正稿已送往《自然》（Nature）雜誌的子刊 Nature Communications發表。相關抑癌機制論文也將同時在今年4月的《細胞》（Cell）雜誌子刊《分子細胞》（Molecular Cell）上發表。

歷時六年多，K-80003原創性科學研究的脈絡清晰可循，完整展現了孜孜以求的科學家是如何結合現實問題來探索科學真理，將一項理論成果深化剖析、層層遞進、以致實際應用的。這期間，研究者付出的心血難以估量。值得驕傲的是，這些重要學術成果的第一作者均為廈大師生，通訊作者為張曉坤教授，廈門大學為排序第一單位，合作者有暨南大學藥學院姚新生院士、廈門大學化學化工學院黃培強教授團隊等，真正意義上的「我國自主創新研發」這幾個寶貴的金字，將閃耀在來日的抗癌藥物成果之上。

（廈門大學藥學院 洪昀）

圖4：2010年6月，張曉坤教授刊登在Cancer Cell網站首頁的特載論文。

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