Neuron:新研究為從根源上治療神經退行性疾病提供線索
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對於許多神經退行性疾病來說,比如帕金森病、肌萎縮側索硬化和外周神經病變,軸突的損失是一個早期的缺陷。當軸突出現損失,神經細胞就無法正常交流,神經系統功能受到損傷。特別是對外周神經病變來說,受損的軸突會觸發自毀程序。
在一項新研究中,華盛頓大學醫學院的科學家們在自毀的軸突中發現一個特殊分子,深入了解損傷如何發生有助於幫助找到阻止其發生的方法。
相關研究結果發表在國際學術期刊Neuron上。
「在許多神經退行性疾病中都會出現軸突的損傷,儘管這些疾病有不同起因,但是在觸發軸突退化方面都源於相同的信號途徑。如果我們能夠找到一種方法阻止該途徑,將為患有不同疾病的病人帶來獲益。」文章作者Jeffrey D. Milbrandt這樣說道。
雖然這條導致軸突損失的分子途徑在正常情況下發揮何種作用還未得到了解,但是科學家們認為如果能夠使該途徑發生暫停或終止,將有助於延緩或阻止神經系統功能喪失以及癥狀出現。
在之前的研究中,研究人員曾經發現阻斷這條軸突自毀途徑可以防止接受化療藥物處理的小鼠出現外周神經病變。如果該方法能夠適用於人類,那麼將有望延緩或阻止接受化療的病人出現神經病變。
在這項研究中,研究人員發現一個叫做SARM1的分子在這條軸突自毀途徑中發揮重要作用。在健康軸突中,SARM1存在但不激活,其中的原因還不清楚。而受到損傷或發生疾病就會激活SARM1,進而引發一系列事件耗盡細胞內一種關鍵成分——煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),導致軸突的自毀。
研究人員原來認為SARM1作為支架為軸突的自毀過程提供支撐,SARM1激活之後數分鐘內就會發生NAD的快速損失。不過研究人員表示,在嘗試了多種實驗方法以後他們並沒有找到消耗NAD的經典分子,最後他們檢測了SARM1本身。令他們感到意外的是,他們發現SARM1不僅提供了一個平台,SARM1的TIR結構域還會發揮酶的作用,消耗細胞內的NAD。
「許多文章都在介紹包含TIR結構域的蛋白的功能,但是沒有任何一個分子具有酶功能。我們之前認為SARM1隻是一個支架,一定還有其他負責消耗NAD的酶存在,最後我們才發現SARM1自身就在發揮這一作用。」另外一位作者Aaron DiAntonio這樣說道。
這些發現表明包含TIR結構域並在免疫系統中發揮支架作用的蛋白可能還會發揮其他功能。
原始出處:Kow Essuman et al. The SARM1 Toll/Interleukin-1 Receptor Domain Possesses Intrinsic NAD +Cleavage Activity that Promotes Pathological Axonal Degeneration, Neuron (2017). DOI: 10.1016/j.neuron.2017.02.022
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