《Nature》顛覆認真：肺其實也是重要的造血器官

來源：醫學論壇網

一直以來，我們對於肺部的認識，都只是呼吸系統的核心，不過最近的研究卻發現，除了呼吸之外，肺部更是造血器官之一，身體有一半以上的血小板原來是來自肺部。

來自美國加州大學三藩市分校的研究團隊在學術期刊Nature 上，發表了題為《The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors》的研究結果，是科學界首次確認肺部是造血器官。負責研究的Mark Looney 博士表示：」這項研究說明了肺部的複雜功能，這個器官不止可以用來呼吸，還是生成血液關鍵組成部分的重要成員。我們在小鼠身上觀察到的結果，明確地顯示了肺部在血液生成中有關鍵性的角色。」血小板是血液的組成部分，在凝血止血中發揮重要作用。此前，科學家們認為，骨髓是生產血小板的主力部位。研究最初，Looney和他的研究小組是在利用這一技術調查肺部免疫系統與循環血小板之間的作用。它們使用了經工程改造後，血小板能夠發出明亮綠色熒光的小鼠。令人意外的是，科學家們在肺部血管中觀察到了數量驚人的血小板產生細胞——巨核細胞。雖然這類細胞以前也在肺部被觀察到過，但它們通常被認為主要在骨髓中「生活」，產生血小板。

研究人員發現，小鼠的肺還是一個巨核祖細胞（生成巨核細胞、紅細胞）和造血幹細胞的「儲藏池」，大約有100萬個各種各樣的巨核祖細胞和造血幹細胞靜靜地「待命」於肺血管之外，並被證實可用於修復小鼠骨髓受損的造血能力。這將為人們應對血液疾病提供新思路。

隨後，研究小組開始研究這群「行為不合常理」的巨核細胞。結果發現，在肺部血管中，這些巨核細胞每小時能產生超過1000萬個血小板，這表明，超過一半的小鼠血小板的生產發生在肺部，而不是骨髓中。此外，研究還在肺部血管之外發現了大量先前被忽視的巨核細胞祖細胞和血液幹細胞。Looney博士表示，據他們所知，這是首個描述血液祖細胞在肺部「居住」的研究。

此次，研究人員使用的是雙光子活體成像技術。這種技術可以幫助科學家在不影響肺組織正常生理功能的前提下，對活體小鼠肺血管中單個細胞的活動進行觀察。Looney教授領導的團隊應用該技術本是為研究另一課題，卻意外得到驚喜發現——肺血管中含有大量的巨核細胞。這些細胞的核很大，以此取名，成熟的巨核細胞邊緣部分會破裂脫落成血小板。

研究人員隨即意識到這是不容忽視的，儘管這並不是第一次被發現肺中有巨核細胞（19世紀就曾發現），但過去一直沒有搞清其中的機制。

Looney領導的研究團隊決定一探究竟。錄像顯微鏡記錄下了更為詳細的信息，除了大量巨核細胞快速生成血小板外，還有諸多巨核祖細胞和造血幹細胞在肺血管外側。為了進一步探究，研究人員循序漸進地設計了3次小鼠肺移植實驗。實驗中，綠色熒光蛋白會被注入小鼠的基因組，這種熒光蛋白不會傷害活細胞，但可以幫助研究人員跟蹤目標細胞。

首先，研究小組將來自正常小鼠的肺移植到攜帶熒光巨核細胞的小鼠中。結果發現，熒光巨核細胞很快開始出現在肺部血管中。這表明，肺部產生血小板的巨核細胞起源於骨髓。

接著，研究小組將攜帶熒光巨核細胞祖細胞的肺移植到血小板數量較低的突變小鼠中。結果發現，移植的肺產生了大量的熒光血小板，快速修復血小板數量到正常水平，且這一修復作用持續超過了幾個月的時間。

最後，研究小組將所有細胞都被熒游標記的、健康的肺移植到骨髓缺乏正常血液幹細胞的突變小鼠中。結果發現，來自移植肺的熒光細胞快速轉移到受損的骨髓處。這些細胞不僅促成了血小板的生成，還生成了各種血細胞，包括嗜中性粒細胞、B細胞、T細胞等免疫細胞。這一實驗表明，肺部包含多種多樣的血液祖細胞和幹細胞，這些細胞能夠修復受損的骨髓以及許多血液組成的產生。

研究人員認為，這指向一個結論：受體小鼠接受健康的肺後，肺中儲存的巨核祖細胞被激活，產生了新的健康血小板。而這可以為罹患血小板減少疾病的人帶來潛在的新療法。

「這項研究發現確切地表明，肺其實比我們想像的複雜，它不僅是用來呼吸，也是形成血液重要成分的關鍵部位。」Looney教授在加利福尼亞大學舊金山分校官網的通稿中表示。

值得一提的是，目前這項研究僅限於小鼠身上，若要將結論複製到人體身上，仍需要進一步確認。

「根據我們已經在小鼠上觀察到的有力證據，人體的肺很有可能也在造血中扮演關鍵角色。」 Looney說。接下來，他們還要進一步研究，肺和骨髓是如何相互協作，打造「血液工廠」的。以往科學界一直只知道骨髓是造血的主要器官，而血小板也是從骨髓產生，不過原來骨髓製造了可以生產血小板的巨核細胞之後，這些細胞會通過血液前往肺部，並在那裡生產大量血小板。而研究更發現，這些在肺部的巨核細胞搬回骨髓之後，竟然可以製作其他血球細胞。未來可能只需要移植健康的肺部細胞，就可以修復骨髓受損的疾病。

參考資料：

1. Lefran?ais E,Ortiz-Mu?oz G,Caudrillier A,Mallavia B,Liu F,et al.2017.The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors.Nature advance online publication.

2. Looney MR,Thornton EE,Sen D,Lamm WJ,Glenny RW,Krummel MF.2011.Stabilized imaging of immune surveillance in the mouse lung.Nat Meth 8:91-6

3. Machlus KR,Italiano JE.2013.The incredible journey:From megakaryocyte development to platelet formation.The Journal of Cell Biology 201:785-96

4. Ascho?L.1893.Uber capillare Embolie von riesenkemhaltigen Zellen.Arch Pathol Anat Phys 134:11-4

6. http://www.ucsf.edu/news/2017/03/406111/surprising-new-role-lungs-making-blood

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