專訪中美冠科楊文清博士：癌症免疫治療與模式生物

3月20日，2017年的BIOMINAR活動首站走進張江葯谷。中美冠科生物技術有限公司腫瘤藥理部的高級總監楊文清博士在本期BIOMINAR活動中為大家做了「定位癌症免疫治療市場，拓展行業亟需腫瘤模型」的報告。

楊文清是協和醫科大學博士，在美國和加拿大從事癌症轉化研究和抗腫瘤新葯開發近20年，負責多個癌症靶向治療，癌症免疫治療和新型腫瘤免疫標記物開發的項目。多年來帶領研發團隊著力於臨床前抗腫瘤項目拓展和藥效評價，領導和負責的課題中已向美國FDA遞交抗腫瘤新葯IND申請項目7個，其中多個候選葯進入臨床試驗階段。生物探索有幸在會後採訪到了楊文清博士。

生物探索：提供癌症免疫治療模型和是否是貴公司的主要業務？

楊文清博士：中美冠科最初是從腫瘤的藥理這方面發展起來的。現在走了10年的歷程，腫瘤藥理還仍然是公司主要技術服務平台。現在尤其是在免疫治療市場的推動下，腫瘤藥理方面的平台在不斷擴大，腫瘤免疫動物模型也變成主要的服務項目平台。冠科在PDX模型的規模方面是全球最大的，有2千多個， 其他腫瘤模型數量和質量也是名列前茅的；在客戶服務方面基本上也是最好的，業界甚至全球來說是公認的。在研發方面冠科一直在更新和完善研發的體系。

生物探索：你們是否也用這樣的模型做藥物的篩選和研發呢？

楊文清博士：是的，這基本上是最主要的服務項目。作為一個技術服務公司，我們擁有很多平台：鼠源的模型、人源的模型以及人和鼠嵌合的模型，還有原代的和轉移的模型，和原位的模型等。這在市場來說還是比較全面的。冠科內部也有內部的研發項目，每一個部門都有投入很大的資金去做研發，充實、補充和發展這些模型，然後能跟市場脈搏接軌，緊跟市場看市場上真正需要什麼。我們對模型的要求不光是多，而且要有優質的質量和重複性，能夠模擬病人的病理情況。這樣才能回答一些與臨床相關的問題。

生物探索：一個理想的腫瘤模型要滿足那些條件呢？

楊文清博士：對於腫瘤模型來說，尤其是用於腫瘤免疫治療的模型，很難對哪一個腫瘤模型下結論——這是一個理想的腫瘤模型。這是由於腫瘤的多樣性、複雜性加上腫瘤所在的微環境（如免疫系統的諸多元素和腫瘤與免疫系統之間動態的相互關係）以及受試藥的作用機理造成的。構建怎麼樣的腫瘤模型取決於你想回答什麼樣的問題，所研究的機制是什麼，葯的靶點是什麼，以及預期在體內和哪些細胞和分子相互作用。這樣才能決定什麼模型是適合你的，沒有一個one size fits all 的模式。但是這樣說也不是說沒有一個大的原則了，簡單來說，選擇腫瘤模型最主要的原則就是要有臨床相關性，能模擬疾病和病人的情況。如果是用於腫瘤免疫治療，一般是在免疫健全的或有足夠免疫反應能力的動物身上構建腫瘤，並能跟蹤腫瘤和免疫反應的變化。第二個就是結果重複性很好，可變性小。第三就是模型要易操控性和可擴展性，即能做小樣本的試驗又可以做大規模的篩查，有統計學意義。另外實驗時間和周期要可行，價格要適中，因為還存在預算問題。

生物探索：在精準醫療的大潮下，模式生物能否體現這種個體差異呢？有沒有必要在模式生物里摸索個性化醫療？

楊文清博士：腫瘤的精準醫療現在很熱，成為很吸引人的一個詞。精準醫療和模式生物其實是相輔相成的。精準醫療事實上來源於模式生物，沒有模式生物的積累和數據是不可能做精準醫療的，所以模式生物是基礎。精準醫療應該是升華，是集合基因組學、蛋白質組學，CTC，分子病理，PDX模型等等的前沿技術手段，實驗和分析相結合，產生大數據，把癌症進行精細分類和精確診斷並和治療方案銜接，從而達到提供個性化精準醫療的效果。精準醫療應用的好多概念，模型和工具都屬於模式生物的範疇。腫瘤的精準醫療必須是在群體裡面發現系統或信號通路的相同規律，然後才能應用到腫瘤患者個體層面上來。所以精準醫療和模式生物是互相促進、互相補充的關係。腫瘤的精準醫療現在剛起步，還有相當長的路要走。

生物探索：像您請教一下腫瘤免疫療法研發的難點，如何在模式生物中克服呢？

楊文清博士：由於腫瘤和免疫系統的相互作用是非常複雜的，不過是細胞分子水平上的作用，而且是動態的，不同的時間點、不同的分子、不同的細胞會產生不同的效應。所以這是一個很難預測和建模的領域。

當然現在腫瘤免疫治療的挑戰也很明顯：就是現在最熱的基於檢查點抑制劑的療法臨床有效率只有大約30%。這個30%是什麼原因，為啥大多數病人沒效果，大家研究很多但原因事實上都不知道。另外病人對某種治療方法有效還是無效，現在沒有一個很可信的指標。PDL-1表達水平現在是評價PD1/PDL-1療法療效臨床上使用的唯一PD標誌物，有一定的臨床相關意義，但真正預測療效的可信度還有一些爭議。由於腫瘤和免疫細胞侵潤的異質性，檢測技術上也有些挑戰。其他候選標誌物方面的研究主要集中在特異性新抗原(neo-antigen)，突變頻率和腸道微生物等，但都處於早期階段。模式生物應該能夠在解決這個挑戰中起很大作用的。用足夠多的模型，用基因組學和蛋白質組學研究方法，產生足夠大的數據，發現更多的標誌物或者是標誌物組合（a panel of markers），從這個裡面尋找共同的變化可能成為將來PD marker的選擇指標，對腫瘤免疫治療將會起革命性的推動作用。

生物探索：您如何看待免疫療法的前景？

楊文清博士：我覺得前景是很廣闊的，我本人做新葯開發這麼多年，在不同的公司裡面有不同的工作經驗。但是我感覺免疫治療是全新的一個方位，它關注的不僅僅是腫瘤細胞本身，而是腫瘤細胞和免疫微環境一個整體，研究的是腫瘤細胞在系統里起什麼作用，然後系統對腫瘤細胞起什麼反應，最後調節或逆轉腫瘤免疫的方向，激發免疫效應細胞，利用機體自身的『武器』排除，殺傷或抑制癌細胞的生長。這個和中醫的系統和平衡理論有點相似。它的優勢是一旦有效一般會有什麼耐葯的反應，不像大多數小分子藥物是靠血葯的濃度來維持效果。另外，免疫療法一旦逆轉了免疫耐受的機理，效果就會持續很久。

生物探索：您在中美兩國都有著豐富的研究經歷，您覺得現在中美兩國生物醫學成果臨床轉換差距在哪裡？

楊文清博士：雖然我在國內工作時間不長，不是最佳人選來點評這個問題，但我有一些見聞和思考可以和大家說一說。原創的科學研究方面，中國和美國的差距是越來越小了。至於說轉化方面，差別也是越來越小了，但還是有些差別，比如說臨床試驗、新的技術的推動，這都需要一些很強的資金的資助，國內大小公司投資的力度要比美國小得多，這是個不可否認的地方。但是有意思的是我覺得國內在臨床轉化的有些方面有些過快了，比如幹細胞移植治療、免疫過繼性療法方面好像有些太快了，這些領域雖然病患群特別大並亟需更好的療法，但技術上或安全性考慮不一定很成熟，或者即便技術層面成熟了，也並不是每個醫療或科研單位都有能力和技術力量來做這些轉化。很高興看到國家現在正在進行調控。其實科學技術的轉化等它自然的瓜熟蒂落比較好，急功近利地反倒會起反作用。美國在無論葯的評審和老葯的追蹤和市場監督方面做得都是非常嚴格的，國內也有這種系統，但感覺力度還是不夠強。

關於BIOMINAR活動

BIOMINAR誕生於2016年，由三家致力於為客戶解決醫藥研發問題的CRO公司--昭衍新葯研究中心股份有限公司、中美冠科生物技術有限公司、米度（南京）生物技術有限公司，共同創建。

BIOMINAR是一場新葯研發行業前沿技術應用及案例剖析的盛宴，業內專家都親臨現場和與會者進行面對面交流，該活動在生物探索網上實現線上同步更新，最新會議內容可以隨時隨地獲取。

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