歷經40年，全球首個治療嚴重多發性硬化的藥物終於獲得FDA批准！｜奇點實力派

40年前，美國加州大學舊金山分校Weill 神經科學研究所的Stephen Hauser博士遇到了他的第一個多發性硬化症病人，這個年輕的姑娘是哈佛大學法學院的畢業生。

Stephen Hauser博士

患病之後，她很快就失去了說話、吞咽和呼吸的能力，別的姑娘可以在神聖的教堂里、開闊的草坪上和心愛的人舉行婚禮。但她只能在病房的輪椅上，在別人的幫助下，穿好婚紗，身上插滿幫助她呼吸和進食的管子，她甚至都不能對自己的愛人說一句「Yes，I do.」

回憶起這個病例，Hauser博士很懊惱，他說：「我們沒有什麼能夠幫助到她的」。對於當時還年輕的Hauser博士來說，這是一個刻骨銘心的記憶，於是他決定，要將他的職業生涯獻給多發性硬化症的研究！在20世紀70年代末，Hauser博士開始了他的研究，一晃40年的時間過去了，他和羅氏集團下屬的Genentech公司合作的治療複發和原發性多發性硬化症的藥物OCREVUS?（ocrelizumab）終於通過了FDA的批准！

多發性硬化（MS）是一種影響中樞神經系統（腦和脊髓）的自身免疫性疾病。主要癥狀包括肌肉無力，大小便失禁，記憶力下降，聽力、吞咽和咀嚼功能逐漸喪失，最終可能導致殘疾。多發性硬化症作為一種慢性疾病，大多數患者在20至40歲之間首次出現癥狀，且女性發病比例高於男性。

MS是如何發病的呢？在我們的腦和脊髓中，負責信號傳導的神經纖維外面有一層起著支持和保護作用的「保護膜」-——髓鞘，髓鞘就像是「絕緣膠帶防漏電」一樣，保障神經電信號的正確傳導，防止它錯誤地傳導到其他神經元軸突上去。但是在MS患者中，免疫系統會異常地攻擊髓鞘，引起炎症，進一步吸引巨噬細胞將髓鞘「吃掉」，神經纖維失去了保護，信號傳導的速度和準確度就會受到影響，一系列神經系統受損的癥狀就出現了。

髓鞘示意圖

MS分為原發性MS（PPMS）、複發性MS（RRMS）和繼發性MS（SPMS）。原發性MS的癥狀會不斷惡化，但通常沒有明顯的複發或緩解期，大約有15％的MS患者被診斷為這種類型，剩下的85%都是複發形式的MS（RMS，包括RRMS和SPMS），複發性MS的患者通常會經歷癥狀惡化、恢復、再惡化的循環，這是由於炎症消退，我們的身體啟動修復機制，但是免疫系統在修復後又會繼續攻擊髓鞘，導致病人受到循環往複的「折磨」。而一旦炎症在同一個位置反覆出現，修復過程跟不上「節奏」的時候，繼發性MS就發生了，複發性MS的患者有80%最終會發展為繼發性MS[1]。

1993年，首個專門治療複發性MS的藥物獲得FDA批准，到現在，FDA已經批准了13種用於治療複發性MS的藥物，但是卻沒有一種可以治療原發性MS的藥物[2]。而ocrelizumab是第一個做到的！美國國家多發性硬化症研究協會副會長Bruce Bebo表示：「藥物的市場是巨大的，除此之外，我們沒有任何可以幫助PPMS患者的了」。

Bruce Bebo

患者需要每年注射兩次ocrelizumab，間隔6個月，這樣的療法大大降低了患者對藥物的依從性。每年注射兩次的費用為65000美元，這個價格實在不算是便宜，不過俄勒岡健康與科學大學的研究人員在2015年進行了一項統計研究，他們從已經獲批的十幾種藥物里選擇了九種，發現它們中沒有一種每年的費用低於50000美元[3]。而且隨著物價上漲，藥物的價錢也在繼續上漲。

在40年前，Hauser博士的研究剛剛開始的時候，學術界普遍認為T細胞才是MS背後唯一的「黑手」。儘管T細胞和B細胞都是免疫系統的核心組成部分，但是當時沒有研究人員開發出了MS的動物模型，所以他們選擇使用實驗性變態反應性腦脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）的動物模型，EAE也是一種自身免疫性疾病，由T細胞介導。

與MS類似，EAE的特徵也存在腦部和脊髓的炎症，但是除此之外，也沒有其他的相似之處了，這很大程度上影響了MS藥物的研發。Hauser博士當時的導師，已故的哈佛大學神經病學專家Raymond Adams認為，兩種疾病之間並不存在太多的相似之處。他們推測T細胞並不是唯一的疾病起源。

所以，Hauser博士開始著手開發新的動物模型，「埋頭苦幹」了十幾年之後，在1998年，他和他的團隊終於在狨猴（體型與豚鼠差不多，生理特性與人類極其相似，常用於生物學領域臨床前的研究）身上建立了類似於人類MS的新模型。

狨猴

在實驗中，他們首先通過T細胞來誘導疾病的產生，果然是沒有用的，接下來他們又嘗試了B細胞，發現依然不能引起MS發病，最後同時使用T細胞和B細胞的時候，MS終於發生了！也就是說，他們證明了MS的發病是由T細胞和B細胞共同作用導致的[4]。在後續的實驗中，他們觀察到漿細胞（來源於B細胞）會製造抗體，攻擊腦中形成髓鞘的蛋白質。而如果在特異性B細胞分化成漿細胞前對它們進行靶向，就可以達到治療MS的效果[5]。

恰逢當時，Genentech公司開發的靶向B細胞治療非霍奇金淋巴瘤的藥物rituximab剛剛通過了FDA的批准。於是Hauser博士想到，可以用rituximab來測試他們的「B細胞假說」，他向美國國立衛生研究院（NIH）提出了研究資助申請。

然而這一申請遭到了NIH的拒絕，他們認為這個想法「在生物學上是不可信的」，NIH還提出，如果Hauser博士他們申請針對T細胞的研究，NIH會願意資助。於是Hauser博士只好另尋出路，2001年，他們聯繫到了Genentech公司，儘管專家評估這個研究的成功率只有不到15%，但是最終Genentech公司還是為Hauser博士提供了資助。

有了資金之後，麻煩又來了，Hauser博士提出了一項為期一年的安慰劑對照試驗，實驗組每6個月注射一次rituximab，共注射2次。但FDA認為，對於MS患者來說，一年的安慰劑研究不符合倫理要求，他們只批准Hauser博士進行為期6個月的實驗，給實驗組注射一次rituximab（NCT00097188）。

儘管如此，在2006年的9月，這個覆蓋了104例患者的臨床實驗還是取得了相當不錯的結果，他們發現，與安慰劑組相比，rituximab組患者的腦損傷降低了91%[6]！Hauser博士將這個實驗比喻成了一次「全壘打」。

在取得了這個初步成功後，Genentech神經科學部門的醫學主任Peter Chin博士提出，「這對MS是一個極其重要的發現，它首次提供了臨床證據表明B細胞在疾病進展中的重要性。但是rituximab是一個『老葯』，有一定的安全性問題，我們可以有更好、更適合MS的藥物。」於是ocrelizumab誕生了。rituximab在使用的過程中，患者會對一些動物成分產生免疫反應，導致一些副作用，還會影響藥物的效力。相比之下，ocrelizumab作為一種新的基因工程藥物，是不含動物成分的，不會引發患者的免疫反應。

Peter Chin博士

針對ocrelizumab，羅氏一共資助了三個III期臨床試驗，它們都取得了不錯的效果。治療RMS的兩個研究中（NCT01247324和NCT01412333），羅氏一共招募了1656名患者。在這兩個研究中，羅氏將ocrelizumab與由默克推出的RMS標準護理藥物Rebif（干擾素β-1a）相對比。結果表明，與Rebif相比，ocrelizumab將RMS的年複發率降低了近50%；患者大腦和脊柱內的病灶也減少了94%左右。然而，有一個讓人有所顧慮的問題是，在ocrelizumab治療組，有0.5%患者出現腫瘤，而Rebif治療組只有0.2%[7]。

在另一個治療PPMS的III期臨床試驗ORATORIO（NCT01194570）中，羅氏一共招募了732人，結果表明，與對照組相比，注射ocrelizumab的PPMS患者發展成殘疾的風險降低了24%左右，患者邁出25步的時間也降低了29%左右[8]。

雖然ocrelizumab已經通過了FDA的批准，但是「前進的腳步」還不能停下，Hauser博士說：「事實上，MS病變中發現的大多數免疫細胞都是T細胞，B細胞的量相對較少，那麼為什麼靶向B細胞能取得如此好的效果呢？B細胞與T細胞之間又是如何『合作』的呢？毫無疑問，ocrelizumab的成功導致了對其他MS療法如何起效的反思，我們還將繼續努力。」

參考資料：

[1] https://www.gene.com/media/press-releases/14657/2017-03-28/fda-approves-genentechs-ocrevus-ocrelizu

[2] https://www.statnews.com/2016/02/19/progressive-multiple-sclerosis-ocrelizumab/?winzoom=1

[3] Hartung D M, Bourdette D N, Ahmed S M, et al. The cost of multiple sclerosis drugs in the US and the pharmaceutical industry Too big to fail?[J]. Neurology, 2015, 84(21): 2185-2192.

[4] Hauser SL. The Charcot Lecture | beating MS: a story of B cells, with twists and turns. Mult Scler 2015; 21: 8-21

[5] Weber MS, et al. Cooperation of B cells and T cells in the pathogenesis of multiple sclerosis. Results Probl Cell Differ. 2010;51:115-26.

[6] Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, Bar-Or A, Panzara M, Sarkar N, Agarwal S, Langer-Gould A, Smith CH; HERMES Trial Group.. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):676-88. doi: 10.1056/NEJMoa0706383.

[7] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, et al. 2017. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 376:221-34

[8] Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, et al. 2017. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 376:209-20