FDA 批准首款 PPMS 藥物 Ocrevus

【新聞事件】：昨天 FDA 批准了羅氏 CD20 抗體、多發性硬化症（MS）藥物 ocrelizumab (商品名 Ocrevus)用於治療複發性 (RRMS) 和原發進展性（PPMS）硬化症。RRMS 標籤是根據兩個分別叫做 OPERA 1 和 OPERA2 的臨床試驗。而 PPMS 標籤則根據一個叫做 ORATORIO 的三期臨床試驗結果，Ocrevus 顯示把 PPMS 病人惡化風險降低 25%。這是第一個 PPMS 批准藥物，專家預測 Ocrevus 2022 年銷售額為 40 億美元。

【葯源解析】：Ocrevus 是全人源化 CD20 抗體。大家都知道 CD20 抗體 Rituxan 是第一個上市的重磅抗體藥物，多年來是基因泰克的主要收入來源之一。Rituxan 無論從技術革新還是治療效果看絕對算得上顛覆性藥物，所以擴大 Rituxan 適應症和尋找換代產品是個明顯的研發方向。MS 雖然一直被認為是 T 細胞介導疾病，但 B 細胞可以間接導致 T 細胞過度活躍，所以清除 B 細胞很早就是治療 MS 的一個策略。2006 年 Ritxuan 顯示在 RRMS 療效很好，但是因為其專利壽命有限，所以這只是個概念驗證試驗，羅氏不會為生物仿製葯企業開發新適應症。2009 年 Rituxan 在一個 PPMS 的臨床試驗失敗，開發自然終止。羅氏還有另一個 Rituxan 後續產品 Gazyva，2013 年成為第一個獲得 FDA 突破性藥物地位後上市的新葯。

Ocrevus 雖然改變了 PPMS 無葯可治的局面，但其療效並非顛覆性的。和昨天批准的另一個抗體藥物 Dupixent 治療的濕疹情況類似，Ocrevus 可能是粗線條地清除所有表達 CD20 的 B 細胞，而病人需要的是清除致病的那一小部分 B 細胞。最近有研究顯示一類叫做 GM-CSF 的 B 細胞嫌疑很大，希望 PPMS 病人很快會有象 Dupixent 那樣更精準的藥物。Ocrevus 與 Rituxan 的結構類似，抗原結合位點也基本相同，在 PPMS 病人的療效區別可能主要是因為 ORATORIO 試驗病人年紀較輕、疾病尚在早期。也有人認為 Ocrevus 更強的 ADCC 毒性起了一定作用，當然也有人這就是純粹運氣。Rituxan 後來標籤擴展到風濕性關節炎，但 Ocrevus 在風濕性關節炎和紅斑狼瘡晚期試驗都因副作用太大失敗，也說明運氣起了很大作用。

多發性硬化症全球約有 200 萬病人，其中多數為 RRMS。PPMS 約佔 10-15%，但更為嚴重。此前沒有上市藥物，依靠標籤外使用 RRMS 藥物控制。和多數疾病一樣，MS 是多種疾病的組合。很多專家認為 PPMS 與 RRMS 不是一種疾病。現在雖然已有十幾個 RRMS 新葯上市，但都對 PPMS 病人無效也說明這兩個亞型確實不一樣。PPMS 病理複雜，現在仍有很多不清楚的地方，也沒有可靠的臨床前模型，所以找到 Ocrevus 確實有很大運氣成分。但是我們還是要給羅氏的冒險投入和開發技能點贊，在類似物 Rituxan 失敗後仍然鍥而不捨找到 Ocrevus 的合適劑量和療效終點並不容易。羅氏沒有運氣的話找不到 Ocrevus，但運氣沒有羅氏可能也找不到 Ocrevus。PPMS 是非常惡性的疾病，幾十年來治療沒有進展，Ocrevus 是個突破性進展。

Ocrevus 定價每年 6 萬 5 千美元，比現在標籤外使用的藥物還便宜 25%，這是一個令人敬佩的行為。投資者投資藥廠的目的是賺錢，但這可能更要求廠家要理性定價，因為行業的名聲對可持續性生存可能比短期利潤更重要。巴菲特曾對員工說「If you lose money for the firm I will be understanding. If you lose reputation I will be ruthless.」。80 年代的默沙東連續多年被評為最受尊重企業，希望製藥行業能夠再度進入優雅賺錢的時代。