FDA、EMA和CFDA關於高變異性藥物生物等效性研究指南比較

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妙藥良研

本期導讀：

仿製葯(generic drug)與原研葯(innovator drug)具有相同的活性成分、劑型、給葯途徑和治療作用，在臨床上可以相互替代，有利於節約社會的醫藥費用。我國是仿製葯使用大國，但是部分仿製葯質量與原研葯存在較大差距。因此，開展仿製葯質量一致性評價迫在眉睫。

4235字 | 9分鐘閱讀

關鍵詞：Highlyvariable drugs/Reference-scaled average

為了規範仿製葯質量和療效一致性評價工作，根據《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號) 和《國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)的有關要求，國家食品藥品監督管理總局(CFDA) 於2016年5月26日發布了《仿製葯質量和療效一致性評價工作程序》 (2016年第105號) 和落實上述意見有關事項的公告(2016年第106號) ，規範了仿製葯質量和療效一致性評價工作流程。生物等效性(bioequivalence，BE)評價是我國進行仿製葯質量與療效一致性評價的重點內容之一。

高變異性藥物(highly variable drug，HVD)，按照《以葯動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製葯人體生物等效性研究技術指導原則》等的有關要求進行BE試驗研究，是仿製葯一致性評價的重要組成部分。當某一個藥物的葯動學參數(Cmax和/或AUC)的個體內變異係數(within subject coefficient of variation，CVWS)≥30%，稱之為HVD。HVD涉及許多治療領域，代表性藥物有泮妥拉唑、 普羅帕酮、阿托伐他汀、帕羅西汀、紅霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。據統計，FDA申報BE的藥物中約15%~20%符合HVD特徵。

通常，變異的70%來自藥物處置的貢獻，30%來自製劑、研究執行、異常受試者等的貢獻。藥物處置因素包括吸收( 跨胃腸道黏膜轉運、穿過胃腸道速率等) 、藥物代謝(誘導、抑制、肝血流等) 、排泄(腎血流等) 、胰液或膽汁酸分泌；藥物製劑因素包括崩解、溶出、 溶解性、滲透性等。HVD採用常規數據分析方法和BE判別標準時，由於個體內差異較大，極可能導致發生統計學上的II類錯誤，即生產者風險(producer risk) 。HVD即使採用參比製劑自身比較，也存在生物不等效風險，研究難度大，一直困擾著研究者。

HVD通常具有治療窗寬、安全範圍大的特點。 調整傳統BE判定標準，既可以降低受試者數量，又可以減少由於受試者來源問題以及使更多健康人群參與藥物試驗而帶來的倫理問題。為了解決HVD生物不等效的高風險性，藥學研究者和統計學家提 出多種解決辦法，包括: 增加樣本量2×2設計、重複交叉試驗設計、多劑量試驗設計、多組試驗設計、靜態放寬等效性限值(bioequivalence limit，BEL) 、固定樣本量放寬等效性限值、比例標化的平均生物等效性、尿葯參數法、代謝產物法等。

一些發達國家的藥品監管機構(如FDA，EMA 等) ，在HVD的試驗設計、數據分析方法選擇、BEL放寬標準、樣本量估計等方面進行積極探討，以期尋求更有效的解決辦法。各國關於HVD研究方法的規定不盡相同、各有千秋，我國CFDA針對HVD的BE研究技術指導原則，在近幾年也在注意國際上的進展，但並未細化相關規範。

鑒於此，本文主要以歐洲、美國、中國的藥品監督管理機構有關HVD技術指導原則為依據，分別比較各國在HVD的試驗設計、數據分析方法和BEL放寬標準等方面的規定，以期對我國正在開展的仿製葯質量與療效一致性評價工作起到借鑒和指導作用。

FDA、EMA和CFDA關於HVD的BE指導原則發展歷程

FDA於2001年頒布《生物等效性評價統計方法指導原則》 ，介紹了 HVD試驗設計和統計方法。2003年，《口服藥物製劑生物利用度和生物等效性研究的一般性指導原則》關於BE的總體考慮，簡單提及HVD試驗設計。

2010年，《特定藥物的生物等效性指導原則》針對具體藥物提出具體指導意見，並在一直更新Product-Specific Recommendations for Generic Drug Development頁面，特定藥物品種數目已增錄至1455種，包括HVD。其中，《黃體酮膠囊生物等效性試驗指導原則》是2010年頒布的第一個針對HVD的BE指南，明確了HVD的BE研究方法。

隨後，2013年《以葯動學為終點評價指標的仿製葯生物等效性研究指導原則》及2014年《新葯生物利用度和生物等效性研究的一般性指導原則》也重點提及HVD的BE研究方法。

EMA於2000年頒布《生物利用度和生物等效性研究指導原則備註》提及HVD，但未明確具體研究方法。2010年，《生物等效性研究指導原則》對既往指導原則做了修訂，並明確規定HVD定義、試驗設計、數據分析和BEL放寬標準等。2014年，《特定藥品生物等效性指南原則》對特定藥物(包括HVD)BE研究方法進行具體說明。

CFDA於2005年頒布的《化學藥物製劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》有關於HVD的簡單規定。2015年國家藥典委員會修訂的《藥物製劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》及2016年3月CFDA頒布的《以葯動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製葯人體生物等效性研究技術指南原則》都明確了HVD的研究方法和評價思路。2016年5月，中國食品藥品檢定研究院組織專家對 FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》有關內容開展了翻譯工作，提供185個品種BE試驗草案。該翻譯主要涉及我國進行仿製葯質量與療效一致性評價的首批品種，屬於HVD的品種有鹽酸普羅帕酮、苯磺酸氨氯地平、鹽酸貝那普利、硝酸甘油舌下片和苯妥英鈉。

FDA、EMA和CFDA關於HVD的BE指導原則比較

本部分將基於各國藥品監督管理機構FDA，EMA和CFDA的BE技術指導原則分別從HVD的定義、試驗設計、數據分析、BEL放寬標準和樣本量估算等5個方面進行比較，並剖析其異同點，研究要點見表1。

1、HVD定義

HVD定義相同點

某葯動學參數 (Cmax和/或AUC)的CVWS >30%的藥物，FDA，EMA和CFDA都認為歸屬於HVD；葯動學參數(Cmax和/或AUC)的 CVWS

HVD定義不同點

某葯動學參數(Cmax 和/或 AUC)的CVWS=30%的藥物，FDA認為歸屬於HVD；EMA認為歸屬於常規藥品；CFDA各指導原則規定不一致，有指導原則認為屬於HVD，也有指導原則認為屬於常規藥品。

2、HVD的BE試驗設計

BE試驗設計的相同點

FDA，EMA和CFDA在接受增加樣本量的2×2試驗設計同時，推薦在空腹狀態(fasting)和餐後狀態(fed) 分別開展三周期部分重複或四周期全部重複交叉試驗設計，保證同一受試者服用參比製劑2次以上，以證明參比製劑葯動學參數在受試者個體內具有高變異性。該方法的優點是可以根據參比製劑個體內變異程度的大小適當放寬BEL標準，從而達到減少受試者例數的目的。

BE試驗設計的不同點

FDA明確推薦了重複交叉試驗的給葯順序。部分重複交叉設計，即單製劑重複三周期，建議採用參比重複三周期三交叉試驗，將受試者隨機分為3組，3組受試者3個周期的給葯順序是 TRR，RTR 和RRT；全部重複交叉設計，即兩製劑重複四周期，建議採用兩序列四周期交叉試驗，將受試者隨機分為2組，2組受試者4個周期的給葯順序是TRTR和RTRT。EMA和CFDA未做具體規定。

3、HVD的BE數據分析

BE數據分析的相同點

FDA，EMA和CFDA在BE指導原則中都提到如果申辦方懷疑一個藥物屬於HVD，數據分析時可以採用非比例化平均生物等效性(average bioequivalence，ABE) 的雙單側檢驗法(two one-sided test，TOST) ，或通過參比製劑比例化平均生物等效性法(reference-scaled average bioequivalence，RSABE)對個體內變異σ進行校正，表達式是(μT-μR)2/ (σWR)2≤(ln1.25/σW0)2，其中μT代表logT總體均值，μR代表logR總體均值，σWR代表參比製劑個體內變異，σW0代表個體內變異特定值(一般規定σW0=0.25) 。

採用TOST法和RSABE法的選擇依據，見決策樹圖1。在重複試驗方案中已經規定RS-ABE法的前提下，如果σWR≥0.294，允許採用RSA-BE法；如果σWR

BE數據分析的不同點為

a.FDA對群體生物等效性(population bioequivalence，PBE)和個體生物等效性(individual bioequivalence，IBE)進行了詳細闡述，並提出參比製劑比例化群體生物等效性(reference-scaled population bioequivalence，RSPBE)和參比製劑比例化個體生物等效性(reference-scaled individual bioequivalence，RSIBE)的方法對σWR進行比例化校正；而EMA和CFDA認為目前大多數藥物運用ABE評價方法可以滿足要求，對PBE和IBE方法經驗有限，故暫不對此提出要求，而且沒有RSPBE和RSIBE的相關規定。

b.FDA規定RSABE個體內變異特定值σW0=0.25，即σWR校正因子ln(1.25)/σW0 =0.89；EMA規定RSABE的σWR校正因子k=0.76；CFDA沒有σWR校正因子的規定。

4、HVD的BEL放寬標準

BEL放寬標準的相同點

a. 葯動學參數CVWR

b. CVWR≥30%時，如果採用增加樣本量的2×2設計，AUC和Cmax的BEL下限/上限分別是0.80和1.25。

c. 除BEL上下限滿足要求外，還需要滿足T和R的幾何均值比率(geometric test/reference mean ratio，GMR)在0.8~1.25。

採用RSABE法放寬BEL標準的不同點

a. 接受BEL放寬的PK參數不同。

FDA認為AUC和Cmax的BEL在一定範圍內可以按規定進行不同程度放寬；EMA和CFDA認為Cmax差異較大對於臨床的影響不大時，才能接受對Cmax的BEL放寬。

b. BEL校正因子表達式不同

FDA建議BEL表達式exp(±ln1.25×σWR/σW0)，規定σW0=0.25；EMA建議BEL表達式 exp(± k·σWR)，規定k=0.76。

c. CVWR=30%時，FDA規定的BEL下限/上限分別是exp(-ln1.25×σWR/0.25)和exp(ln 1.25×σWR/0. 25) ，即0.77和1.30；EMA，CFDA規定的BEL下限/上限分別是0.80和1.25，見圖 2。

另外，FDA《生物等效性評價統計方法指導原則》(2001年)還推薦了RSPBE和RSIBE的統計方法用於放寬HVD的BEL標準，其中，RSPBE的BEL與σT0和θP相關，RSIBE的BEL與σW0和θI相關，而該4個參數的大小由FDA 規定；EMA和CFDA沒有採用RSPBE和RSIBE法放寬BEL標準的相關規定。

5、HVD 的樣本量估計

HVD樣本量估計的相同點

對變異性大的藥物，FDA，EMA和CFDA建議根據需要適當增加樣本量。入選受試者的例數應使等效性評價具有足夠的統計學效力，ABE 受試者例數(N)估算公式，見以下公式；PBE和IBE受試者例數通過對均值和變異綜合模擬獲得。該3個藥品監管機構都沒有具體化HVD受試者例數的規定。

N≥2×(t(α，2n-2)+t(β，2n-2)) 2×σ2W／(δ-θ)2

其中，n是每個序列(sequence)中受試者數目；2n-2是計算置信區間誤差的自由度；α代表顯著性水平，指犯I型錯誤(假陽性錯誤) 的概率，又稱病人風險(consumer risk) ，單側檢驗時α= 0.05，雙側檢驗時α=0.1；β指犯II型錯誤(假陰性錯誤的概率) ，又稱生產者風險(producer risk) ，假定β=0.2，則檢驗效能(1-β)=80%；σ2是殘差方差，與90%CI寬窄成正相關，與所需例數成正相關；θ是製劑T和R差值，θ越大，所需例數越多；δ是BE接受限，一般取值ln0.80或ln1.25。

HVD樣本量估計的不同點

FDA，EMA關於BE試驗受試者例數的規定建議不得少於12例，其中FDA分別採用ABE和IBE法，固定參數不同個體內變異(σw) ，不同藥物製劑-受試者間交互作用變異(σD)，估計在不同統計效力(power) 、不同試驗設計時的受試者例數，見表2。CFDA要求受試者不少於18~24例，HVD可適當增加例數。

日本、WHO、新加坡等藥品監管機構HVD的BE法規要求

日本厚生勞動省(MHLW)建議採用如下3種方法以儘可能地降低HVD的變異性：

世界衛生組織(WHO)和新加坡衛生科學(HSA)建議HVD研究方法是：

澳大利亞藥品管理局(TGA)指導原則規定：如果一個HVD是由於PK原因（吸收不完全、吸收變異大、首過代謝強等）導致高變異的，則必須選用在國內已經上市的參比製劑；HVD 的BE研究方法遵循EMA工作指南。

巴西衛生監督局(ANVI-SA) 基於科學判斷和合理設計的研究方案可以放寬HVD的Cmax等效限接受範圍。

加拿大衛生部(HC)沒有對HVD與常規藥品進行區別對待的強制性要求。

中國台灣地區的食品藥品監督管理局(TFDA)和韓國食品藥品監督管理局(KFDA)對HVD的BE研究沒有具體規定。

除此之外，科學家也有建議採用尿液參數法、代謝產物法、多組試驗設計法等解決HVD研究難度大的問題。

HVD的人體BE研究，是我國開展仿製葯質量和療效一致性評價的重要組成部分。CFDA藥物製劑人體BE指導原則正在全面接軌歐盟、美國、日本等發達國家，對HVD人體BE試驗規定的科學性和規範性，已取得很大進展。本課題組結合以往研究經歷，建議HVD研究應該重視的關鍵點在於：

CVW或sW的獲取，可以通過預試驗或文獻調研獲得

預試驗重複試驗設計，可以直接獲得sW；非重複試驗設計，如2×2交叉，經自然對數轉換AUC或Cmax的4因素方差分析得到殘差(residual variance)，假定殘差完全來自個體內變異，CVws可以通過表達式Sqrt[exp(residual variance)-1]計算獲取。研究者進行文獻調研時，盡量獲取重複試驗設計的 sW值或非重複試驗設計的殘差值。因為兩製劑GMR的90%CI=exp[(lnT-lnR)±t0.05，n1+n2-2×SE]，SE=sqrt [0.5(1/n1+1/n2)×sw2]，n1和n2分別是每個給葯序列的受試者個數，所以也可以通過GMR的90%CI估算sW值。

HVD受試者例數的估計

決定受試者例數的4個因素：顯著性水平， α=0.05；把握度，(1-β) =80%；變異性，通過文獻調研或者預試驗獲得；差別θ，通過預試驗獲得或預估不同值。受試者例數，應該基於樣本量計算公式，藉助nQuery，PASS，SAS 或S+等軟體來估算試驗所需要的樣本量。考慮到試驗中受試者脫落的可能性，一般應該在上述計算樣本量基礎上適當多篩選一些受試者入組。

HVD 數據分析方法的選擇

HVD通常是「寬治療窗」的藥物，即劑量反應曲線低而平緩，安全性範圍寬。在法規允許範圍內，建議盡量選用RSABE法，根據CVWR的大小適當放寬BEL範圍，從而增加BE成功率。我國研究者在HVD的一致性評價過程時，要在方案中明確規定是否採用RSABE法，並有充分理由。

選自：中國新葯雜誌 2017年第26卷第1期。

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