Nature：發現自噬是造血幹細胞返老還童的關鍵

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在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員發現一種在血液系統和免疫系統衰老中起著關鍵作用的分子過程，從而可能為發現一種延緩或逆轉不斷增加的衰老相關的慢性炎性疾病、貧血症、血癌和危及生命的感染的風險的方法提供希望。相關研究結果於2017年3月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Autophagymaintainsthemetabolismandfunctionofyoungandoldstemcells」。

圖片來自Nature, doi:10.1038/nature21388

關鍵在於在發育早期產生的一群罕見的成體幹細胞（即造血幹細胞，負責在一生當中補充所有的血細胞類型）與一種新鑒定出的自噬作用存在關聯。自噬是一種重要的細胞清除和回收過程。

在這項新的研究中，這些研究人員發現除了自噬在細胞的廢物處理中存在的正常作用之外，它也是有序維持造血幹細胞（HSC）所必需的。作為一種成體幹細胞，HSC產生攜帶氧氣的紅細胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系統。免疫系統抵抗感染和清除病原體。

這些研究人員發現自噬控制HSC的方式是讓代謝活性的HSC返回到一種類似休眠的靜止狀態。這是成體HSC的預設狀態，從而在一生當中維持它們。

論文通信作者EmmanuellePassegué博士說，「在此之前，人們並不知道自噬在幹細胞生物學功能中發揮著作用。」

Passegué和她的團隊發現不能夠激活自噬會給血液系統產生深遠的影響，從而導致某些血細胞類型不平衡產生。當將HSC移植到經過輻射照射的小鼠體內時，缺陷性的自噬也會降低HSC再生整個血液系統的能力。

這些研究人員發現來自老年小鼠的70%的HSC並沒有經歷自噬，而且它們表現出老年的HSC中常見的功能障礙特徵。然而，剩下的30%的年老HSC經歷自噬，並且表現得像來自更年輕小鼠的HSC。

再生衰老的血液系統和免疫系統的療法

Passegué說，科學家們已鑒定出很多不同的組織特異性幹細胞，而且它們的性能隨著年齡的增加而下降。發現這是如何發生的一直是一個活躍的研究領域，也是近年來她的實驗室的關注焦點。

在開展一系列實驗和分析時，這些研究人員對來自老年小鼠的HSC和來自更年輕小鼠（經過基因編程以至於它們不能夠經歷自噬）的HSC的特徵進行比較。他們發現在這些經過基因編程的年輕小鼠當中，自噬的缺乏足以促進在老年小鼠的血液中自然產生的很多缺陷產生，包括HSC的細胞外觀變化，不同類型的血細胞的正常比例受到破壞，這都是衰老的特徵。

之前的研究已證實自噬導致細胞內的「液囊（sacs）」產生，這些液囊能夠吞噬和酶促地消化分子和主要的細胞結構，如作為細胞能量工廠的線粒體。但是在這項新的研究中，這些研究人員發現通過基因編程導致的自噬缺乏會導致激活的線粒體堆積，而且這些激活的線粒體具有增加的氧化代謝，從而觸發HSC中的DNA發生化學修飾。

這些「表觀遺傳」DNA修飾以一種改變HSC發育命運的方式改變基因活性。它們觸發某些血細胞不成比例地產生，並且在移植後，會降低HSC再生整個血液系統的能力。這種結果類似於這些研究人員在不能夠激活自噬的大多數老年HSC中觀察到的情形。

相反之下，一小部分仍然表現出顯著的自噬活性的老年HSC類似於來自年輕小鼠的HSC，能夠控制它們的線粒體和代謝，並且在接受移植後能夠重新建立一種健康的血液系統。

不過，這些研究人員在實驗室培養皿中通過利用藥物試劑處理老年HSC成功地讓它們恢復自噬，從而有助在未來為潛在地開發出再生HSC的療法奠定基礎。

Passegué說，「這一發現可能為用於重新激活所有老年HSC中的自噬以便延緩血液系統衰老和改進骨髓或HSC移植期間的定植效果提供一種令人關注的治療角度。我們希望最終找到一種方法真正地改善幹細胞的健康和利用這種能力有助阻止老年人患上血癌，並且讓他們具有更好的免疫系統來抵抗感染。」

原始出處：

Theodore T. Ho, Matthew R. Warr, Emmalee R. Adelman et al. Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells. Nature, Published online 01 March 2017, doi:10.1038/nature21388.

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