文|吳一龍 菠蘿

菠蘿說

今天非常有幸和吳一龍教授合作，聊聊免疫療法在肺癌中的應用。

吳教授是我非常敬佩的的一位專家，中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事長、廣東省人民醫院腫瘤學教授，被譽為「中國肺癌臨床研究第一人」，發表過300餘篇學術論文，包括頂尖的《新英格蘭醫學雜誌》、《柳葉刀》、《臨床腫瘤學》等。

什麼是肺癌的免疫治療？

從100多年前的「科利毒素」開始，免疫治療已經有很長歷史，形式也是多種多樣。最廣義來說，任何能影響免疫系統功能的療法都是免疫治療。目前發現化療，放療，靶向藥物，其實都能影響免疫系統。由於免疫療法的興起，社會上亂七八糟的東西都把自己包裝成了免疫療法。

肺癌治療中，到底什麼樣的免疫療法有效呢？

我們現在談的免疫治療，分為兩大類：

1：主動免疫。藥物作用於免疫系統本身，增強患者自身抗腫瘤免疫能力。免疫檢驗點抑制劑，比如PD1抑制劑，PDL1抑制劑，屬於這一類。

2：被動免疫。療法以免疫機製為基礎，但並不直接激活患者自身免疫系統。外源輸入免疫細胞的療法，比如CAR-T，TCR-T等，屬於這一類。

主動免疫和被動免疫都有成功的案例，也都有很多的研究。

目前，被動免疫對肺癌還沒什麼辦法。無論給患者輸入什麼樣的免疫細胞，都還沒有客觀證明能有效控制腫瘤。

因此談起肺癌的免疫治療，目前就是指主動免疫療法。再具體點，就是免疫檢驗點抑制劑（PD1，PDL1，CTLA4抑制劑等）。

EGFR突變肺癌患者應該用免疫療法么？

肺癌不是一類疾病，而是很多亞型的組合，它們有著不同的細胞特性，不同的基因突變，不同的推薦治療方式。從藥物使用層面，EGFR突變患者比其它患者幸運，因為他們多數適合使用靶向藥物，比如易瑞沙，效果不錯。

免疫療法的出現，給以往不適用靶向藥物的肺癌患者帶來了新的希望。使用靶向藥物的EGFR突變患者也想知道：我們應該用免疫療法么？

目前的答案是「不推薦」。

根據目前已有的研究數據，無論是PD1抑制劑還是PDL1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中效果不佳，患者並無顯著獲益。

目前免疫療法應用的最大挑戰？

主要是如何有效篩選出能夠從免疫治療獲益的人群。

癌症治療必須以患者為中心，關注治療的整體價值，關注治療的效價比，避免過度治療。

無論歐美還是中國，目前免疫療法只對一小部分肺癌患者有效，整體有效率不到20%。由於免疫療法非常昂貴，如何避免80%無法從中受益的患者浪費金錢和時間，是政府，醫生，患者都面臨的巨大挑戰。

為此，有兩方面必須大力投入和發展：

1：開發有效的「療效預測標誌物」。目前最常用的預測指標是PD-L1蛋白的表達，很多研究發現PD-L1表達高的腫瘤，對現有免疫療法響應率較高，可以從20%提高到50%左右。但這一個標誌物是不夠的，因為有PD-L1陽性腫瘤不響應免疫療法，也有PD-L1陰性腫瘤響應。

2：發展腫瘤藥物治療的「價值評分系統」。對患者的治療，不止要考慮療效，還要考慮患者經濟能力、個人意願、醫療保險覆蓋情況等。只有聚焦治療的綜合價值，才能為患者提供「最適治療」。

整體目標，是通過開發新的預測標誌物，選擇最可能從免疫療法受益的患者，更好地實現腫瘤治療整體價值策略。

免疫療法有毒副作用么？

「是葯三分毒」，這句話對免疫療法依然適用。大家多關注免疫療法的效果，忽略了它的安全性問題。誠然，免疫療法的副作用相對比較小，但不代表沒有，對於某些患者，可能非常嚴重。

它能發生在身體各個部位，包括肺炎、結腸炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲狀腺異常等，還包括危險性極高的致死性心肌炎、急性間質性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等。在臨床試驗中，甚至有人因為副作用而去世。

隨著免疫療法的廣泛使用，另一個意想不到的副作用開始浮出水面：小部分患者接受免疫治療後，腫瘤不僅沒縮小，還出現了加速進展，腫瘤生長速度達到治療前的兩倍以上！

生物體非常複雜，我們對免疫療法的毒副作用才剛剛開始了解。這給醫生和患者都敲響了警鐘：免疫療法能幫助很多人，但它不是所有人的救命稻草。

因此，大家不能盲目嘗試免疫療法，必須在有經驗醫生的指導下使用。對於身體狀態不好的患者，年齡大於65歲的患者，要尤其小心，隨時監控毒副作用。

免疫療法也會出現耐葯么？

和靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優勢之一，就是療效可能具有持久性。比如，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實現臨床治癒，成為「超級倖存者」，這是免疫療法帶來的生命的奇蹟。

很多人因此誤解，免疫療法不會出現耐藥性。

這是不對的。免疫療法的耐藥性也是很大的問題，是研究的最前沿熱點。

和靶向藥物很類似，免疫治療的耐葯也可以分兩大類：

1：原發性耐葯。腫瘤對免疫療法毫無反應，甚至變的更糟糕。這就像沒有EGFR突變的肺癌，使用EGFR靶向藥物易瑞沙毫無效果。

2：獲得性耐葯。腫瘤本來響應免疫療法，但一段時間後，由於腫瘤細胞發生改變，再次躲避免疫系統追殺，出現複發。這就像很多EGFR突變患者使用易瑞沙，開始效果非常好，但1年左右，會由於出現新的T790M突變而耐葯。

對抗這兩種耐葯，我們的策略是不同的。

對原發性耐葯，我們要研究這些腫瘤免疫逃逸的分子機制，實現精準醫療。目前的PD1抑制劑只對小部分患者有效，說明多數肺癌使用別的通路逃脫免疫系統。如果能找到，就能給這些患者帶來新的藥物。就像當年從一些使用易瑞沙無效的患者中，發現攜帶另一種ALK基因突變，從而開發了ALK靶向藥物，給這些「易瑞沙耐葯」患者帶來了福音。

對獲得性耐葯，我們要研究腫瘤在治療前和治療後發生了什麼變化。腫瘤一開始有響應，說明我們走對路了，但癌細胞是進化大師，會想方設法改變自己，適用新環境，包括被藥物激活的免疫系統。通過了解腫瘤使用了什麼別的方法來逃避開始有效的免疫攻擊，我們可能開發出新的藥物，或者新的組合療法。和癌症對抗，就是一場貓抓老鼠的遊戲。

小結

免疫療法的發展呈「燎原之勢」，給患者帶來新的希望，但目前臨床醫生及患者均對肺癌免疫治療概念存在一定程度的誤解與誤用。

免疫治療作為一項近年來新興的療法，其在臨床實踐中仍存在諸多「未解之謎」。國內有十幾項肺癌免疫治療相關的研究正在進行，將為我們提供出有力的數據。

希望隨著免疫治療相關研究的不斷開展，數據的不斷豐滿，我們能解開更多的免疫治療的「謎題」，制定相關指南，規範臨床，真正的惠及患者。

參考文獻：

1：吳一龍，「免疫治療：混沌、曙光、探索」，第十四屆中國肺癌高峰論壇，2017

2：葉譯楚，《中國醫學論壇報》，2017

3：Primary, Adaptive, andAcquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723.

4：Immune checkpoint inhibitorsin clinical practice: update on management of immune-related toxicities, Transl LungCancer Res. 2015 Oct; 4(5): 560–575.

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新葯開發，著有科普書籍《癌症.真相：醫生也在讀》。

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