為了研究長壽，科學家也是拼了……

作者：韓飛（中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態研究所）

當我們說起「長壽基因」時，我們在說些什麼？

簡單說，活得比人均預期壽命長就算長壽，所以，中國人長壽的標準是活過76.34歲，這是2016年官方公布的人均預期壽命。

韓國人的這一數字要高許多，韓國政策中心2015年的報告稱，2030年韓國女性預期壽命高達87.7歲。但2017年發表在頂尖醫學期刊《柳葉刀》上的、帝國理工學院與世界衛生組織的研究報告說，韓國人這一次謙虛了，2030年該國女性預期壽命其實要超過90歲，排名世界第一。

然而，90歲對許多人來說還是太短，自古帝王就盼望能夠長生不老，120歲的時候還可以像年輕人一樣血脈賁張就更棒了！

但科學家發現，人體細胞好像都安裝了定時器，到點便衰老、退化，就好像一個工廠按部就班生產若干年後，忽然開始關閉一條條生產線，一個個車間，最後居然「自爆」了！宏觀上，人也就跟著衰老而死亡了。

這些組成人體的細胞，它們的一舉一動都被基因操控著。而人體一共兩萬多個基因，這其中誰可以保護好細胞工廠，或者延緩它的「自我爆破」，那誰就應該算作「長壽基因」嘍！

遵循這個標準，科學家評委們開始了「長壽基因」的漫漫海選之路。

端粒酶基因：實現細胞永生的關鍵？

1912年，法國諾貝爾生理學或醫學獎得主卡雷爾堅定認為，人體所有細胞都有永生能力，只要外界環境合適，就能無限分裂增殖下去。

但是，在38年後，美國人海佛列克發現，卡雷爾大錯特錯！

人類細胞即使在最理想的外界環境中也只能分裂大約60次，然後就衰老死去，這叫「海佛列克極限」。

誰決定了海佛列克極限呢？

1975年，美國人伊麗莎白·布萊克發現是端粒，一種存在於人類染色體末端，同樣也是由DNA組成的結構。

細胞壽命是有限的，為了延續下去，它必須在死亡之前複製出一個新的自己，但端粒卻每複製一次就縮短一點，從而損失了一小段記作TTAGGG的DNA，這稱為「末端複製難題」。

再加上外界紫外線、尼古丁、有機染料等等有害刺激，染色體越來越不穩定，終於徹底崩盤。

那把TTAGGG補到端粒末端，不就可以維持端粒的長度了嗎？

布萊克也是這樣想的，而且她發現大自然確實也是這樣設計的：一種叫端粒酶的蛋白質，可以通過精妙的機制參與合成出一段新的TTAGGG，補充到端粒末端（布萊克憑此成就，順利拿到了2009年的諾貝爾生理或醫學獎）。

於是科學家猜想，是不是可以利用端粒酶，讓人類細胞永遠活下去呢？

可惜，90%的癌細胞也是這樣想的，它們邪惡地利用了端粒酶。通過反覆激活它的活性，讓自己無休止地分裂下去，最終形成可擴散的惡性腫瘤。

看來這條路不好走，人們用小白鼠做實驗發現，提高端粒酶TERT基因的表達確實可以延長一點它們的生命，但也大大增加了患癌的風險！

What a sad story！！！

SIRT6基因：嘗試重建新的細胞工廠？

舊細胞工廠的「倒閉」，看來是不可避免的了，那可不可以多造一些充滿活力的新廠房呢？

比如，造血幹細胞就是負責造血的，如果某基因可以讓造血幹細胞穩定造血，新鮮血液源源不斷注入人體，那它是不是就應該被尊為長壽基因呢？

科學家早早就鎖定了SIRT6基因，它來自Sirtuin家族，該家族一共七個成員，個個都有長壽基因的潛質。科學家發現，如果把SIRT6基因敲掉，小鼠就會早衰，壽命從2-3年銳減到1-2個月！反過來，讓SIRT6基因過量表達，小鼠壽命就可以延長20-30%。

但在人類身上就沒辦法做類似的實驗了，直到去年，科學家還只能在外源培養的人間充質幹細胞上做實驗，值得小小興奮的是，實驗中科學家發現，由於SIRT6缺失的人間充質幹細胞也在加速衰老。

但是，SIRT6更像是一把雙刃劍，它既能抑制癌變，也能促進皮膚癌的發展。這就使科學家更不敢直接在人體做SIRT6的壽命實驗了。

這個時候，和SIRT6同一家族的另一個成員——SIRT1登場了。

SIRT1基因：可以被激活的「長壽基因」

我們都知道，負責細胞工廠「能源供應」的是線粒體，這種細胞器是細胞工廠極其重要的、不可分割的一部分。而SIRT1基因可以保護線粒體，那麼，激活它是不是就可以長壽呢？

不同於SIRT6，安全激活SIRT1的辦法早就有了！白藜蘆醇可以幫忙激活SIRT1！

哈佛醫學院的科學家用白藜蘆醇喂小白鼠，結果發現鼠「壽」延年！

繼續用它在酵母菌、線蟲、果蠅中做實驗，也得到了類似的結果，SIRT1確實有益於長壽，而且還能讓機體免受肥胖和衰老的影響。

這批科學家馬上成立了Sirtris製藥公司，希望製造出類似白藜蘆醇或比白藜蘆醇效果更好的長壽藥物。畢竟，白藜蘆醇可以在葡萄皮、花生和漿果中找到，但含量還是太少，總不能讓一個想長壽的人變成酒鬼吧！

白藜蘆醇的故事也相當精彩，考慮到目前市面上賣白藜蘆醇的保健品特別多，今後我們有機會再詳細聊它吧。

那有沒有更多類似SIRT1的延壽基因呢？別急，往下接著讀！

bcat-1基因：限制它的活動就能延壽？

蘇黎世聯邦理工學院和耶拿JenAge財團仗著有錢，乾脆來個「基因海」戰術，在自然界大規模篩選一下，反正基因分析技術已經非常成熟了，不差錢。

他們找了三種典型生物，線蟲、斑馬魚和老鼠，一共檢測了它們的4萬個基因。

科學家假定，與長壽有關的基因應該在年輕時很活躍，在老年時很低調，活躍還是低調的標準就看基因的副本多不多，而這可以用統計模型計算出來。

統計模型表明，三種生物有30個共同的基因可能對壽命長短有影響，科學家挨個細緻檢驗了一遍。

結果發現，有12個基因可以延長線蟲5%的壽命，有一個叫bcat-1的基因，如果限制它的活動，竟然延長了線蟲25%的壽命，而且線蟲活得更健康。

人體內也有bcat-1的同源基因，科學家相信它也是人類的長壽基因。

有意思的是，bcat-1基因在人體內的作用是減少支鏈氨基酸的積累，那多吃些支鏈氨基酸是不是就可以延長壽命呢？可惜人體實驗不好做，確定性的結果還沒有。

然而，目前市面上的許多運動類保健品，都含有比較豐富的支鏈氨基酸，後者也被用來治療肝損傷。

科學家希望搞清楚的是，限制bcat-1的活動，或者增加支鏈氨基酸（主要是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）的攝入，是不是就可以既活得長壽，又在高齡時依然健健康康呢？弄清楚這個問題很重要！

APOE e4基因：長壽，是要付出代價的

有些人並不想長壽，因為壽則多辱，老去後各項機能衰退，各種老年病纏身，痛不欲生。

比如阿爾茨海默症，讓病人喪失了記憶力和認知能力，吃喝拉撒都不能自理，即使活到120歲也毫無質量和尊嚴可言。

為什麼長壽往往伴隨著這些老年病呢？

美國人凱萊布·芬奇提出來一個假說：人類祖先之所以比其他靈長類動物如近親黑猩猩更長壽，在於人類祖先攝入大量肉食，進化出了對抗肉食中病原體的免疫機制。這些免疫機制保證了人類祖先的壽命（大約40歲左右，是黑猩猩13歲的3倍），但這也讓人類祖先付出了巨大代價——更容易得老年病。

免疫機制的原理是消滅異己，辦法是各種各樣的，比如炎症反應就是其中一種。

炎症反應包括發熱、發紅、腫脹和疼痛，發熱讓細菌無法正常繁殖，腫脹是因為組織液增多，把受傷區域與健康組織隔離開來，疼痛則讓人注意保護自身。

但反覆的炎症反應會讓癌症發生的概率，以及各種疾病發生的概率大大增加。

芬奇用動脈粥樣硬化舉例：慢性感染和炎症導致血管壁形成了微小傷口，後者在癒合的過程中產生了動脈斑塊堆積，久而久而即堵塞了血管，造成疾病。

APOE e4就是這樣一個基因，它在生命早期強化了炎症反應，成功打退進攻，但在生命晚期，卻會讓機體付出沉重代價。

多管齊下，延壽效果加倍？

正如我們一開始提到的，凡有益於壽命延長的，都可稱之為長壽基因。所以，科學家也想過，如果同時改變兩個潛在的長壽基因，是不是延壽效果就會加倍呢？

依舊拿線蟲做實驗，科學家發現，改變線蟲的雷帕黴素標靶（TOR）通道，可以延長線蟲壽命30%，改變胰島素信號通道則可以延長100%，把二者結合起來操作延長了線蟲130%的壽命！

科學家真不怕折騰！不過也可見人類對於長壽的渴望是多麼迫切，並且，人們最想要的是既長壽又健康。科學家和製藥巨頭們一定會繼續走下去，先定一個小目標：讓人類預期壽命突破120歲再說。

上面我們洋洋洒洒說了這麼多，不過必須說明的一點是，長壽只是結果，而造成長壽的原因，一部分是基因因素，一部分是後天環境因素。

目前來看，長壽基因應該指的是一大類基因，它們參與到了至少五大類信號通路之中，且對長壽的決定佔比為25%，60歲之後則更高。

當我們還做不到刪除壞基因，添置一些長壽基因的條件下，想長壽就只能改變自己的生活方式，比如不吸煙、不熬夜，不吃撐以限制熱量攝入等等，健康的生活方式才更加延年益壽哦！

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開心點！保持良好的情緒對健康和壽命的影響也很大哦！

參考文獻：

1, Hubbard BP et al., Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators，Science, 2013.

2, Daniel W. Belsky et al., Quantification of biological aging in young adults, PNAS, 2015.

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