專訪中國科大申勇教授：新的血液生物標誌物助力阿爾茨海默病早期診斷

3月27日，中國科學技術大學申勇教授實驗室聯合多國研究小組在Biological Psychiatry期刊在線發表了一篇題為「Increased Plasma Beta-Secretase 1 May Predict Conversion to Alzheimer"s Disease Dementia in Individuals With Mild Cognitive Impairment」的研究論文。研究發現，檢測血液中β-分泌酶（BACE1）的活性可以在早期臨床階段，即輕度認知損傷狀態（MCI）預測阿爾茨海默病（AD）的發生及發展。生物探索的記者就這一研究成果對申勇教授進行了專訪。

阿爾茨海默病，又稱老年痴呆症，是一種與年齡有關的神經退行性疾病，該病表現為大腦認知功能減退，包括在發病初期症記憶力下降，情緒異常，並逐漸喪失生活自理能力，不僅病人痛苦不堪，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。AD至今仍然無法預防，治療及治癒。隨著人類壽命延長，老年人口數增加，AD患者也越來越多。僅在美國，就有超過500萬的人口罹患AD。許多患者在被確證為AD時，疾病往往已經發展到中晚期。一些研究發現，AD患者在出現明顯癥狀的十幾年前大腦可能就已經發生認知、心理上的改變。因此，進行早期診斷和干預對於延緩阿爾茨海默病的發生、發展，減輕家庭、社會醫療負擔具有重要意義。

目前對阿爾茨海默病仍然缺乏有效的早期診斷方法。申勇教授表示，尋找AD早期的生物標誌物是許多科研人員正在關注的焦點。除PET、核磁及認知、心理檢測之外，更多人開始關注蛋白質或小分子。比如，一些研究試圖在腦脊液中尋找疾病相關的蛋白或小分子。但是，這種創傷性的檢測方式不容易被患者接受。而這項新研究在血液中找到了一種可能的AD生物標誌物。

β澱粉樣蛋白（Aβ）的異常聚集引起神經元損傷和認知功能減退，在AD發病過程中扮演著重要角色。Aβ由β澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）水解產生，BACE1是這一過程中的關鍵酶。BACE1在AD患者大腦的神經元中高度表達，被認為在AD病理和生理學中起著重要的作用。

申勇教授等人曾報道AD患者大腦和腦脊液中BACE1水平上升。這次在新研究中，研究人員從三個獨立的國際著名AD或認知障礙研究臨床中心及門診分別招募了224名受試者：75名可能的AD患者，96名MCI患者和53名年齡、性別匹配的健康對照。申勇教授及研究團隊發現，MCI和AD患者血液中BACE1蛋白表達水平及其酶活性均比對照組健康老年人顯著升高。 而且，AD患者中BACE1活性的增加與AD臨床認知量表，即簡易精神狀態檢查表（MMSE）評測的嚴重程度有關——BACE1的酶活性與疾病嚴重程度成正比。申勇教授表示，MCI是AD早期階段之一，但並非所有的MCI患者都會轉化為AD。最令人驚喜的是，他們在研究中發現那些最終轉化成AD的MCI患者血液中的BACE1酶活性更高，而沒有轉化成AD的MCI患者血液中BACE1酶活性相對較低。這意味著血液中BACE1酶的活性可以預測MCI是否會向AD轉換。

不同被試者BACE1酶活性及蛋白表達水平圖片來源：參考文獻

本研究的資深作者，皮埃爾和瑪麗居里大學的Harald Hampel博士說：「我們的研究結果表明，BACE1活性可能成為一個用於早期檢測，診斷和研究AD的新的生物標誌物，並能成為追蹤疾病發展的有力工具。BACE1 作為一個血液生物標誌物也可以作為目前AD治療中BACE-抑制劑試驗結果，從而優化關鍵治療試驗的設計以增加它們成功的幾率。」與利用腦脊液來診斷AD不同，通過檢測血液生化改變來檢測AD發展具有明顯優勢。申勇教授說，目前一些AD藥物臨床試驗的失敗的原因之一是由於缺乏一個客觀指標來衡量藥效，他們希望能BACE1 酶的活性能夠成為一個可靠的藥效學指標。

談到下一步實驗計劃時，申勇教授表示他們正在與全球多個AD臨床神經科學研究機構進行合作，希望能更大規模重複這些數據。目前，研究小組每六至十二個月從AD患者或MCI被試者中收集血液和腦脊液樣本，進行表型、基因型、生物標誌物研究，同時臨床評估他們的認知和行為癥狀。在接下來，研究小組將利用澱粉樣蛋白PET成像技術縱向觀察目前無癥狀的臨床前風險人群。申勇教授說，通過300多人的縱向調查，這項研究將能夠確定BACE1活性是否可以預測未來疾病發生、發展和轉換為最早出現的臨床癥狀以及腦功能下降率。他希望在不遠的將來，這項研究成果能應用於臨床。最後，申勇教授表示他們還在尋找更多的AD生物標誌物，鑒於AD病理十分複雜，因此還需要更多的生物標誌物來進行準確判斷。

研究人員介紹

申勇教授

該研究主要由中國科技大學神經退行性疾病研究中心暨腦資源庫的申勇教授，法國皮埃爾和瑪麗居里大學的 Harald Hampel教授，瑞典哥德堡大學臨床神經科學中心的Kaj Blennow，美國佛羅里達州羅斯坎特老年醫學研究所李人教授以及美國Emory大學阿爾茲海默病研究中心的Allan Levey 教授等帶領的聯合研究小組共同完成。