遲發性運動障礙新療法

遲發性運動障礙（Tardive dyskinesia，TD）是抗精神病藥物治療引起的最嚴重和棘手的錐體外系反應，發生率也相當高，常見於長期（1年以上）系統抗精神病葯（多巴胺受體拮抗劑）治療的精神病患者，且發病風險似乎隨年齡增大而增加。

研究發現，遲發性運動障礙（TD）的發生與多巴胺受體長期暴露於多巴胺受體拮抗劑（包括第一代和第二代抗精神病葯）有關。因為TD多為不可逆損害，且治療較為困難，因此預防TD的發生十分重要。在長期服用抗精神病藥物的患者中，發生持續且頻繁的致殘性運動障礙的患者大約佔20％至30％[1]。目前，在美國，FDA還沒有批准用於治療TD的藥物。而目前臨床上對TD治療的藥物包括氯氮平和喹硫平、多巴胺耗竭藥物（丁苯那嗪和金剛烷胺）、GABA激動劑（丙戊酸鹽和氯硝西泮）及抗膽鹼能藥物（如苯海索）。研究較少但可能有效的藥物包括大劑量吡哆醇，即維生素B6。目前臨床上對於有效TD治療藥物的需求日益增加。

VMAT2抑制劑

調節突觸前多巴胺釋放的囊泡單胺轉運蛋白2（VMAT2）抑制劑為運動障礙的治療帶來了新希望。Valbenazine是一種新型的選擇性VMAT2抑制劑，其對TD的治療效果已經在第2階段的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中證明是有希望的[2]。隨後，Hauser及其同事[3]進行了3期試驗，在成年TD患者中評估固定劑量Valbenazine的療效，並對其安全性和耐受性做進一步研究。

研究方法

為期6周的隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入患有中度或重度遲發性運動障礙的精神分裂症、分裂情感障礙或心境障礙患者。參與者以1：1：1的比例隨機分配到每日一次的安慰劑， valbenazine 40 mg/d，或valbenazine 80 mg/d的三組。主要療效終點是通過不自主運動評定量表(AIMS) 視頻評估，與安慰劑相比，80mg/d組的基線至第6周AIMS運動障礙評分。安全評估包括不良事件監測、實驗室檢查、心電圖和精神病治療措施。

研究結果與討論

234名參與者被隨機分組，有205（88％）名參與者完成了研究，研究樣本的平均年齡為56歲，其中男性所佔比例為54％，61％的受試者被診斷為精神分裂症或分裂情感性障礙。在研究人員進行的VMAT2抑制劑Valbenazine治療TD的3期第一階段試驗研究中，在第6周的時候，與安慰劑組相比，80 mg/d的Valbenazine導致了AIMS量表評分的顯著降低（-3.2 vs -0.1），對應一個較大效應值為0.9；與安慰劑組相比，40 mg/d的Valbenazine也與AIMS量表評分的降低相關聯（-1.9 vs -0.1），對應一個中等效應值為0.52。40 mg/d組中40％的參與者和80 mg/d組中40％的參與者AIMS量表評分變化顯著，比基線時下降50％以上；而安慰劑組，相應結果為9％。CGI-TD量表的組間評分結果則沒有顯著統計學差異。

此次研究中，Valbenazine組相比於安慰劑組，最常見的不良反應是嗜睡和口乾。而在陽性體征、生命體征或心電圖等方面，與基線時相比則沒有顯著變化。總體來說，Valbenazine耐受性良好，兩種劑量的Valbenazine與安慰劑相比，都顯示了顯著的治療益處。

研究人員同時指出，實驗室的3期第一階段試驗設計里6周的實驗時間設計，恐怕不足以評估Valbenazine治療TD過程中療效的持久性，目前42周的療效持久性實驗正在進行中；另一項為期52周的Valbenazine實驗也正在進行之中，更多的研究結果將等待揭發。作者指出，Valbenazine可能是TD患者臨床治療的最強福音。

圖片來源：網路

參考文獻

1. Caroffs N,Hurford I, Lybrand J, et al. Movement disorders induced by antipsychotic drugs: implications of the CATIE schizophrenia trial. Neurol Clin. 2011;29:127-148.

2. O』Brien CF, Jimenez R, Hauser RA, et al. NBI-98854, a selective monoamine transport inhibitor for the treatment of tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord. 2015; 30:1681-1687.

3. Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry. 2017. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091037.

編輯：喬巴