「生物鐘」不可小覷 突破性研究共同解讀生物鐘奧秘

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「日出而作，日落而息」，地球上大部分生物從幾十萬年前就開始就遵從這種大自然的特殊規律。當然日常生活中人們也並沒有非常在意這中自然規律/現象，直到現代醫學的發展進步才讓我們將這種順應自然的規律同生物鐘畫起了等號。當然隨之而來的就是科學家們對生物鐘的各種深度研究。

很多科學研究都發現，人類生活中各種行為的發生都與生物鐘直接相關。而生物鐘一旦被打破，則會對人類健康的影響帶來巨大變化；有研究人員就發現，機體生物鐘的紊亂和多種癌症的發生密切相關，當然研究人員還對生物鐘在維持機體健康的重要性上進行了大量研究，同時也取得了一定的成績，本文中小編就對近年來機體生物鐘研究領域的相關進展進行了盤點整理，分享給各位！

【1】Immunity 重磅！生物鐘控制淋巴細胞運動及免疫反應強度

DOI： 10.1016/j.immuni.2016.12.011

慕尼黑大學（LMU）的研究人員首次發現生物鐘可以控制淋巴細胞運動，因此一天中不同時間點免疫系統對病原體產生的免疫反應強度不同，這可能有助於優化疫苗的使用。

淋巴細胞在身體適應性免疫過程中發揮著重要作用，而適應性免疫對識別和清除細菌及病毒病原體至關重要。淋巴細胞在血液和淋巴系統中循環，並且它們根據生理節律運動，這種節律與日夜交替同步，周期接近24小時。LMU的生理學家Christoph Scheiermann和David Druzd在最新一期《Immunity》上發表研究表明一天中不同時間點的適應性免疫反應的強度不一樣。他們是合作研究中心914的成員，這個中心由德國科學基金會（DFG）資助，致力於分析白細胞在人體內的運動模式。

受歐洲研究委員會啟動研究基金和DFG的資助，Christoph Scheiermann博士開始研究這些細胞如何在身體內循環以監視入侵的病原體及病變的細胞，以及淋巴細胞運動如何調節免疫反應。

【2】研究發現生物鐘影響人體對病毒抵抗力

英國劍橋大學發布的一項研究顯示，人體在一天中不同時段對病毒感染的抵抗力會出現較大變化，這主要是因為人的生物鐘會影響病毒複製以及擴散的能力。

他們說，當一種病毒入侵人體內後，會「劫持」細胞內的各種運行機制和資源，從而在人體內快速複製和擴散。然而在生物鐘的調節下，這些資源的數量在不同時段會出現很大波動，這就對病毒相關活動產生影響。生物鐘調節著人體多項生理功能，包括睡眠規律、體溫、免疫系統以及激素分泌等，而生物鐘又與Bmall等多個基因相關。

為驗證這種理論，團隊在實驗室中觀察了小鼠在一天的不同時段中感染皰疹病毒產生的反應。他們發現，如果小鼠在早上感染了病毒，它們體內的病毒複製程度10倍於那些當天10小時後才感染的小鼠。研究人員隨後在移除了Bmall基因的小鼠身上重複相同實驗。結果顯示，不論小鼠在一天中哪個時段感染病毒，病毒複製都處在非常高的水平，這顯示了生物鐘在其中具有的影響力。

【3】Cell 子刊：生物鐘紊亂和癌症發展密切相關

doi：10.1016/j.cmet.2016.07.001

有關癌症危險因素的大型研究發現，夜班工作的人會增加患癌幾率。麻省理工學院的生物學家已經發現解釋這種高風險的可能原因。

在人類和其他生物體中，生物鐘通過光來調節人體生理學的關鍵時間，從而控制細胞新陳代謝和分裂等活動。在一項小鼠研究中，控制細胞晝夜規律的兩個基因也可對腫瘤有抑制功能。

這兩種基因缺失或中斷正常的明暗交替周期就會導致其腫瘤抑制功能下降，使得腫瘤不斷發展。

「不管你以什麼方式擾亂生物鐘似乎都會促進腫瘤發生。」研究者說。

【4】Cell：特殊「生物鐘」可促進細胞分裂周期的運行

doi：10.1016/j.cell.2016.02.060

細胞每分裂一次，就會複製一次DNA，隨後將DNA的每一個拷貝分配到兩個子代細胞中，細胞分裂事件往往會被複雜調控，同時也受到細胞周期蛋白的影響，近日，刊登在國際著名雜誌Cell上的一項研究報道中，來自洛克菲勒實驗室的研究人員通過研究使得細胞周期蛋白可以直接對細胞周期調控性的基因表達進行控制，研究者指出，如果細胞周期蛋白可以被完全消除，那麼酵母細胞就不會進行周期性的基因表達，同時也不會完成細胞周期循環。

研究者Sahand Jamal Rahi表示，任何事情都會以一種特定的次序發生來確保其所所得產物是恰如其分的，首先多樣性的細胞結構就必須合理複製，隨後DNA再被複制並且獲得合適的支架，隨後才能支持細胞進行最終的分裂，而這一系列事件都必須在指定的時間內遵循一定的協調性模式。

Rahi還表示，那麼問題就是，在工廠地面的正中間放著一塊「生物鐘」，其可以告訴我們何時開始工作？類似地，細胞周期蛋白調節細胞周期的模式同這種特殊生物鐘一樣，一旦遵循這樣的模式，蛋白質的產生就具有一定獨立性，這就好比工廠里的工人一樣獨立完成自己應該完成的任務。

【5】Science：基因圖譜展示生物鐘調節胰島素

DOI： 10.1126/science.aac4250

最近，美國西北大學的研究人員發表了一項最新研究進展，他們發現了機體生物鐘用以調節胰腺beta細胞合成分泌胰島素，控制血糖水平的全新基因圖譜，這項發現將促進糖尿病新治療方法的開發。

機體生物鐘能夠根據地球上的24小時晝夜循環對進食和睡眠等行為進行協調，同時還會調節機體的生理活動，如代謝。在腦內有一個主要生物鐘，而在其他獨立器官內也存在一些次級生物鐘。當基因，環境或是機體的一些行為擾亂了這些生物鐘的協同性，就會出現代謝紊亂。

之前發表在國際學術期刊Nature上的一項研究已經證明胰腺內的生物鐘對於調節小鼠胰島素分泌，平衡血糖水平具有至關重要的作用。敲除小鼠的生物鐘基因會導致肥胖和2型糖尿病的發生，但如果想要通過調節生物鐘達到治療肥胖及相關代謝疾病的目的，那就需要對其中的機制進行更加深入的了解。

【6】Nature Neuroscience：人體生物鐘新調節機制

原文報道： Finding the body clock"s molecular reset button

一個國際科學家團隊發現了，什麼可以作為我們機體內部生物鐘的分子重置按鈕。他們的這個發現，揭示了一個潛在的治療一系列疾病的靶點，例如，常常與時差，倒班和夜間光照有關的疾病，如從睡眠紊亂到行為，認知和代謝失常，還有神經精神疾病，如抑鬱症和自閉症。

由蒙特利爾McGill 和Concordia 大學的研究人員們發表在4月27日Nature Neuroscience上的一篇文章報道，當磷酸在大腦中和一個關鍵的蛋白相結合，人體的生物鐘就會被重置。這個過程，即已知的磷酸化，是由光線所促發的。事實上，光線刺激了一種名為期蛋白的特殊蛋白合成，這種蛋白在生物鐘重置鍾起到了關鍵的作用，從而，將生物鐘節律和日常周期環境同步化。

對晝夜節律的闡釋

"這項研究第一次發現了一種機制，可以用來解釋光線如何在大腦中調節蛋白合成，接下來如何影響生物鐘的功能，" McGill大學生化系教授，文章的通訊作者Nahum Sonenberg說。

【7】Cell：首次發現腸道微生物運動或會影響宿主的晝夜節律

doi：10.1016/j.cell.2016.11.003

甚至是腸道微生物也有著自己的生活規律，就好像時鐘一樣，它們會在部分腸道粘膜組織中開始每天的生活，向左或向右移動幾微米，隨後在回到原來的位置，日前一項刊登於國際雜誌Cell上的研究報告中，來自魏茨曼科學研究學院的研究人員通過對小鼠進行研究發現，腸道微生物定期的運動或許會通過將腸道組織暴露於不同微生物或一些代謝產物中，從而影響宿主的晝夜節律。

研究者Eran Elinav說道，這項研究揭示了原核生物和真核生物，以及哺乳動物有機體和寄生在宿主體內的微生物菌群之間行為的互聯機制，這些群體之間能夠發生相互作用並且被彼此互相影響。此前研究中研究者發現，我們機體的生物鐘能夠同機體微生物菌群的生物鐘協同工作，而且干擾小鼠機體的睡眠模式並且給其多次餵食就能夠誘導小鼠機體腸道微生物菌群的行為改變。

【8】eLife：控制機體晝夜節律鍾同步的特殊基因

doi：10.7554/eLife.03357

近日，刊登在國際雜誌eLife上的一篇研究論文中，來自索爾克研究所的科學家們通過研究鑒別出了一種可以調節睡眠覺醒晝夜節律的基因，這種名為Lhx1的基因或許就為研究人員提供了一個新型靶點，供其開發幫助夜班工人及時差綜合症患者改善晝夜節律的療法，同時也為開發治療一系列睡眠障礙的靶向療法提供思路。

機體中每個細胞都存在一種特殊的「生物鐘」，即一種含量豐富的蛋白質，其水平可以隨著24小時有節律地升高或降低，負責建立循環生理節律及維持機體細胞同步的主時鐘位於大腦下丘腦的視交叉上核中，視交叉上核（SCN）大腦下丘腦中一塊較小的緊密型區域，該區域包含有大於2萬個神經元細胞。

這項研究中，研究人員破壞了小鼠的光暗循環周期，並且比較其它小鼠SCN中成千上萬個基因的表達情況，最終發現有213個基因對SCN較為特殊，通過進一步篩選，研究人員最終發現了僅有一個基因（即Lhx1）對光的反應處於抑制狀態。研究者Shubhroz Gill表示，至今沒有人發現基因Lhx1在SCN中所扮演的角色，我們都知道該基因對於神經發育非常重要，缺失該基因的小鼠並不能存活，而這項研究也是首次揭示了該基因作為一個主要調節子來調節個體的晝夜循環節律的。

【9】Cell Rep：飲食可影響人類機體的晝夜節律鍾

doi：10.1016/j.celrep.2014.06.015

食物不僅可以為我們機體供應能量，而且其也可以影響我們機體自身內部的生物鐘，而生物鐘可以調節人類行為及生物學許多方面的晝夜節律；近日，刊登在國際雜誌Cell Reports上的一篇研究論文中，來自日本山口大學的研究人員通過研究揭示了如何通過飲食控制來調節我們機體的生物鐘，這或許可以幫助治療人類多種疾病，並且可以揭示胰島素在重置生物鐘過程中發揮的作用。

內部生物鐘或晝夜節律鍾在機體首選睡眠時間、保持頭腦清醒及機體特定的生理學過程中扮演著重要角色，生物鐘可以使得機體的基因在每天的合適時間得到最大化表達，從而使得有機體適應地球的旋轉。研究者Makoto Akashi教授表示，生理學和環境節律之間的慢性失調不僅可以降低個體生理學的表現，而且會驅動人類多種障礙帶來一定風險，比如引發糖尿病、心腦血管疾病及癌症等。

【10】JBC：科學家發現可影響機體晝夜節律的新型化合物

doi：10.1074/jbc.M113.545111

近日，來自斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)的研究人員通過研究發現了一種可以潛在改變機體晝夜節律的兩個新型化合物，晝夜節律是一種非常複雜的生理學過程，機體主要表現為對白天和黑夜24小時循環的不同反應，晝夜節律在大多數活體生物機體中都存在，相關研究成果刊登於國際雜誌the Journal of Biological Chemistry上。

文章中研究者指出的化合物中，至少有一種可以被開發成為化學探針來為治療一系列疾病，包括肥胖和糖尿病等，研究者表示主要對一組名為REV-ERBs的蛋白質進行相關研究，該蛋白質組是一個蛋白質超家族組，其在調節晝夜節律生理學、代謝及免疫功能方面扮演著重要角色。

這項最新研究中，研究者發現了兩種化合物：鈷原卟啉（CoPP）和鋅原卟啉(ZnPP)可以直接同REV-ERBs結合；一般情況下REV-ERBs可以被血紅素分子調節，而血紅素可以結合血紅蛋白，從而幫助機體將氧氣從血管中運輸到細胞中，另外血紅素在細胞能量產生過程中也發揮著重要作用，當血紅素激活REV-ERBs後，鈷原卟啉（CoPP）和鋅原卟啉(ZnPP)就可以直接抑制REV-ERBs。