熱休克蛋白90(Hsp90)是一個全新廣譜腫瘤標誌物

編者按：個體化醫療正越來越受到臨床醫學界的重視，而生物標誌物是實施個體化醫療的基礎。生物標記物(Biomarker)是近年來隨著免疫學、分子生物學和基因組學技術的發展而提出的一類與細胞生長、增殖、疾病發生等有關的標誌物;能反映正常生理過程或病理過程或對治療干預的藥物反應，在早期診斷、疾病預防、藥物靶點確定、藥物反應以及其他方面發揮作用。尋找和發現有價值的生物標記物已經成為目前研究的一個重要熱點。

生物谷:您和您的團隊發現並定義的全新腫瘤標誌物熱休克蛋白90α（Hsp90α）被習總書記在去年的「科技三會」上列入建國以來的十項基礎科學突破，自主研發的定量檢測試劑盒是人Hsp90α被發現27年來全球唯一獲准用於臨床的產品，已獲得國家第三類（最高類別）醫療器械證書，並通過了歐盟認證，堪稱科技成果高效率轉化的典範。您個人對這項成果是怎樣看待的？關於腫瘤標誌物Hsp90α，目前只有您這一個產品獲准用於臨床檢測，轉化研究困難可想而知，您和您的團隊在研發的過程中克服了哪些困難？

回答：生命科學領域普遍存在基礎研究成果難以轉化到臨床應用的問題。2016年5月30日，習近平總書記在「科技三會」講話中列舉了新中國成立以來的十項基礎科學突破，其中的「腫瘤早期診斷標誌物」指的就是腫瘤標誌物Hsp90α。從1983年至今，全世界的研究團隊圍繞Hsp90已經發表了1萬多篇SCI文章，其中影響因子超過20的論文有163篇（其中Cell 33篇，Nature 37篇，Science 30篇，Lancet 2篇），該領域已產生6位歐美院士，但真正地用於臨床的產品全球只有一個，就是我們團隊自主研發的Hsp90α定量檢測試劑盒。該成果入選「2013年清華大學十大新聞」，並在2015年被科技部列為「輝煌十二五」重大原創性成果。DNA雙螺旋結構發現者之一、諾獎得主詹姆斯·沃森來信指出，該研究成果「向攻克癌症這一目標又前進了一大步」。從這點來看，這項來之不易的成果確實算得上科技成果轉化的一個成功範例。

我們在研發過程中確實克服了很多困難，比如資金、技術等。眾所周知，生物醫藥是投入高、周期長、風險大的行業。以新葯為例，美國的平均研發費用是十幾至幾十億美元，時間是12-15年；在中國，新葯的平均研發費用是幾億到十幾億人民幣，時間最短也是10-15年。需要強調的是，在醫藥領域，絕非錢和時間到位了就一定會做成產品。

Hsp90α定量檢測試劑盒的研發就存在多重技術壁壘：首先，人的Hsp90α結構極富變化，其完整的結構至今沒有得到解析，此外，血液成分非常複雜，存在大量干擾檢測的因素，而且還因人而異，導致檢測結果重現性差。我們利用獨有的國際領先重組蛋白質藥物大規模製備關鍵技術獲得了高純度、高穩定性的Hsp90α蛋白，並以此為基礎開發出靈敏度高、特異性強的抗體，進而研發出性能穩定、可用於臨床的Hsp90α定量檢測試劑盒，其檢測結果重現性好、精準度高，不受血液中其它成分干擾。總而言之，一個創新醫藥產品經常是科研工作者傾盡畢生精力才能獲得的成果，而且失敗的概率遠高於成功，這就是很多項目無果而終的普遍原因。

生物谷:在臨床應用中，如果檢測結果顯示腫瘤標誌物Hsp90α異常，是不是就說明受試者患上了癌症？請您跟大家簡單介紹一下腫瘤標誌物Hsp90α檢測的意義何在，以及應如何正確看待其他臨床中常用的腫瘤標誌物？

回答：腫瘤標誌物是能夠反映腫瘤存在和生長的一類物質，通常在腫瘤患者體內的含量遠遠超過健康人。一般情況下，腫瘤標誌物濃度的升高和變化可以提示腫瘤的存在和病情變化。因此，如果Hsp90α檢測結果超出正常值範圍，我們通常認為受試者罹患癌症的風險較大。同時，血漿Hsp90α的濃度也會受某些病理因素（如急性炎症、創傷等）或應激條件（壓力過大、睡眠不足、飲酒等）的干擾，而發生測量值的異常升高。在這種情況下，我們會建議受試者調整生活作息後再複測，以排除干擾。當複測結果仍然呈陽性或穩步升高時，受試者將被高度懷疑罹患惡性腫瘤。這時，應結合影像、病理等其他檢測手段和指標進行綜合判定，以便儘快確診。癌症患者如果監測發現Hsp90α檢測值大幅升高，通常提示病情的惡化。

類似的情況在其他腫瘤標誌物的臨床實踐中也很常見。所以，僅憑腫瘤標誌物的單次檢測結果並不足以對癌症進行確診，而是應該結合多項臨床指標做出綜合分析和判斷。其實，即使是單一的影像或病理等檢測手段也很難成為惡性腫瘤的確診依據，一定要聯合使用才能得到更準確的診斷結果。

癌症是危害人類健康的重大疾病，中國每天新增萬餘癌症病例，2015年全國約8.2人/分鐘確診為新增癌症。慢性感染、吸煙和污染是導致中國癌症發病率激增的元兇。在眾多癌症中，肺癌和肝癌這兩種惡性腫瘤的發病率和致死率都名列前茅，是我國癌症防治的重點。2016年初，全球癌症領域頂級雜誌——《CA: 臨床醫師癌症雜誌》發布了中國癌症統計數據，其中男性肺癌發病率為20.27%，死亡率為23.89%；女性肺癌發病率為12.09%，死亡率為17.7%。男性肝癌發病率為13.68%，死亡率為17.16%；女性肝癌發病率為6.87%，死亡率為11.10%。

目前，全新廣譜腫瘤標誌物Hsp90α已獲得國家食葯總局批准用於肺癌和肝癌檢測，且檢測性能顯著優於臨床公認的肺癌標誌物癌胚抗原（CEA）和肝癌標誌物甲胎蛋白（AFP）。因此，對老百姓來說，該成果最大的意義在於它能夠實現肺癌和肝癌的早發現、早治療，從而降低肺癌、肝癌的死亡率。

多年來，我國癌症的死亡率居高不下的一個很重要的原因就是，大多數癌症患者被發現時就已到中晚期，此時癌細胞已經發生轉移，難以救治，生存期通常較短。事實上，很多人並不知道，癌症如果能夠被早期發現，治癒率可達90%以上。因此，早發現、早治療已經被醫學界公認為最有效的癌症防治途徑。由於Hsp90α在腫瘤篩查、診斷、預後判斷、療效評價和高危人群隨訪等方面都具有重要的實用價值，其推廣和普及將有望通過推動癌症防治關口前移而使更多人獲益。

生物谷：我們知道人血漿Hsp90α 是當今全球檢測性能最好的廣譜腫瘤標誌物，2013年您和團隊成功證明了Hsp90α是全新肺癌標誌物，2016年又成功地證明了Hsp90α是目前世界上性能最優越的肝癌標誌物，和其他的肝癌腫瘤標誌物相比，您覺得Hsp90α的獨特之處是什麼？是否會有更好的腫瘤標誌物替代它？

回答：我們對16種腫瘤、1500多例癌症患者進行了臨床前試驗，其結果初步驗證了Hsp90α與惡性腫瘤之間均存在顯著的相關性，並於2013年完成肺癌臨床試驗，參與單位包括中國醫學科學院腫瘤醫院、軍事醫學科學院附屬醫院、北京腫瘤醫院、廈門市第一醫院、首都醫科大學附屬北京胸科醫院、解放軍三0九醫院、上海胸科醫院和首都醫科大學附屬朝陽醫院。肝癌臨床試驗於2016年完成，參與單位包括浙江大學醫學院附屬第一醫院、浙江省人民醫院和山東省腫瘤醫院。Hsp90α用於肝癌檢測具有三個突出的優點：靈、准、早。靈是指靈敏度，Hsp90α檢測肝癌的靈敏度為93%，而目前臨床公認的肝癌標誌物甲胎蛋白（AFP）在本次平行比對的臨床試驗中靈敏度僅為53%；準是指對AFP檢測結果為陰性（即：AFP檢不出）的肝癌患者，Hsp90α的檢出率高達94%；早是指可以發現早期肝癌，腫瘤細胞在早期就能夠分泌Hsp90α進入病人血液，其檢測靈敏度是91%，而AFP對早期肝癌很不敏感。同時，Hsp90α對肝細胞癌、肝內膽管癌、混合性肝癌等常見肝癌類型均有較高的靈敏度，極大地突破了AFP僅對肝細胞癌較為適用的檢測局限。此外，Hsp90α檢測肺癌的靈敏度也顯著高於公認的肺癌標誌物癌胚抗原（CEA）和細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

以上數據說明，Hsp90α是目前全球檢測性能最好的廣譜腫瘤標誌物。目前，結直腸癌、乳腺癌等臨床試驗即將結束，已初步顯示出優於現有相應腫瘤標誌物的數據。同時，Hsp90α具有很多獨特的性質，對於我們深入理解這個蛋白質作為腫瘤標誌物的價值具有重要意義，比如：Hsp90α是重要的分子伴侶蛋白，其在細胞中的含量高於其他蛋白質平均含量的數萬倍，在生命活動中發揮重要作用；Hsp90在進化上非常保守，其同源物——原核生物藍藻Hsp90的同源物出現在35億年前，遠遠早於人類。這些特質對於一個優秀的腫瘤標誌物來說非常重要。科技總是在不斷進步，相信若干年後一定會出現更多新的腫瘤標誌物，但「替代」這個說法不太合適。因為不同腫瘤標誌物之間的關係應該是既重疊又互補的，正是這種關係，使通過發現更多腫瘤標誌物來提高癌症檢測準確率變得有意義。

生物谷: 1月9日的Nature Medicine雜誌上來自法蘭克福大學的研究人員發現了一種新的生物標誌SAMHD1物能夠高精度檢測出哪些患者的用藥情況，為目前無法得到有效治療的患者帶來了新的希望，是個很不錯的研究進展。醫學是個不斷推進的過程，您有什麼看好的新的研究或進展嗎？或者您接下來有什麼研究方向可以跟大家分享一下？

回答：精準醫療是國際公認的發展方向，近年來產生了不少具有良好應用前景的檢測和治療的靶點和方法，但大多數還有待臨床大數據驗證，而這正是轉化醫學區別於其他領域的一個重要特點。

過去的十幾年裡，我帶領團隊圍繞Hsp90α的探究從未停止過，對這個蛋白以及它參與調控的主要途徑也有了更多更深的理解。接下來，我們將藉助於這些信息和我們的核心技術，研發出更加靈敏、準確的癌症檢測產品，目標是通過實現癌症早診早治，將癌症死亡人數大幅下降。我對科研使命的理解是切實改善人類生活，完成這個課題也算是一種實踐吧。

羅永章 教授

清華大學抗腫瘤蛋白質藥物國家工程實驗室

山東省棲霞市人，腫瘤生物學家。1985年獲蘭州大學化學系學士學位，1993年獲美國加州大學伯克利分校生物化學博士學位，1993至1998年先後在美國哈佛大學和斯坦福大學從事博士後研究。在結束了12年留美生涯後於1999年回國創業，致力於抗腫瘤蛋白質藥物和診斷試劑研發。2001年受聘為清華大學「百名人才引進計劃」教授、「長江學者特聘教授」，現任清華大學抗腫瘤蛋白質藥物國家工程實驗室主任，蛋白質藥物北京市重點實驗室主任。2007年起任民進中央委員，2009年入選國家「千人計劃」專家，2010年至今擔任全國政協委員，2012年至今擔任民進北京市委副主委，2015年被全國政協聘為首屆「人民政協講壇」特聘教授，2015年被北京市知識產權法院聘為首批技術專家委員會專家。2016年擔任北京生物化學與分子生物學會理事會副理事長。

羅永章研發出國家I類抗腫瘤新葯「重組人血管內皮抑制素」，該成果入選 「2005年國內十大科技新聞」，被美國《華爾街日報》頭版頭條長篇幅報道。2013年,該團隊通過肺癌臨床試驗在國際上首次發現並證明人血漿Hsp90α 是一個全新的腫瘤標誌物，該項成果被DNA雙螺旋結構發現者、諾貝爾獎得主沃森評價為「向攻克癌症前進了一大步」，被科技部列為「輝煌十二五」重大原創性成果，在2016年5月30日的「科技三會」上被習近平總書記列入新中國成立以來的10項基礎科學突破。2016年,又率先證明Hsp90α 是一個全新的肝癌標誌物,並獲准在臨床中使用。臨床數據顯示,人血漿Hsp90α 是當今全球性能最好的廣譜腫瘤標誌物。

曾先後獲國家傑出青年科學基金、全國留學回國人員成就獎、全國五一勞動獎章、山東省技術發明一等獎、第十屆中國發明專利金獎、國家技術發明二等獎、首屆華僑華人專業人士「傑出創業獎」、第五屆中國僑界貢獻獎、中國科協求是傑出青年獎、何梁何利基金科學與技術創新獎、北京市民主黨派年度優秀人物獎等獎勵。

羅永章教授將出席2017年新型生物標誌物發現與應用研討會，帶來「熱休克蛋白90α(Hsp90α)是一個全新廣譜腫瘤標誌物」的主題報告。

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