肺癌新療法如何應用？美國專家這樣說

精準醫學時代，肺癌新興療法形勢一片大好，但怎樣落地實踐才是最佳？美國知名專家這樣說！

來源丨醫學界腫瘤頻道

3月17日上午，由新里程醫院集團、新里程美家國際醫療主辦，美國麻省總醫院協辦的第一期新里程國際醫學在線沙龍圓滿落幕。（下一期沙龍的主題是兒童腦腫瘤）

ASCO肺癌指南第一作者、來自美國麻省總醫院Christopher (Jerry) G. Azzoli 醫學博士（下稱Azzoli，後文附有他的簡歷）與來自北京、洛陽、上海三地的4個分會場的約50位國內呼吸科、胸外科、腫瘤科、放療科的醫生們遠程連線，共同圍繞《2017肺癌海外最新治療進展》主題，就聚焦精準醫學時代下的肺癌最新治療手段進行了一次全方位的學術交流。以下為Azzoli的發言實錄和現場問答。

低劑量CT篩查的普及將肺癌引起的死亡率由2.0%下降到1.7%

Azzoli：癌症在美國是第二致死的病因，肺癌是最兇險的腫瘤，有30%的腫瘤導致的死亡是來自於肺癌。圖表1顯示，在美國隨著人均煙草消耗量的下降，肺癌導致的死亡率也在下降。從1990年的時候，肺癌的死亡率達到頂峰，隨後吸煙的人開始越來越少。

圖表1

美國的國家癌症篩查實驗研究顯示，用CT掃描來篩查肺癌的話，可以減少肺癌導致的死亡率。圖表2顯示的是，由於CT掃描的應用，美國腫瘤增加了13%的檢出率，大部分的腫瘤是I期。由於增加了早期肺癌的檢出率，使得由於肺癌引起的死亡率由2.0%下降到1.7%。

圖表2

如果不幸的患了非小細胞肺癌的話，最好的治療是手術。我告訴我的患者，你們的肺就像一棵樹，有五個樹枝。I期的腫瘤就相當於是腫瘤是在肺里，II期的腫瘤就是腫瘤已經到了淋巴結，但是可以除掉。III期就是已經達到了樹榦。醫生沒法把整個的樹全部都砍掉以去除腫瘤。手術當然是最好的治療手段，但是對於III期是有爭議的，當然IV期就毫無疑問。到了III期的腫瘤，美國患者就會接受放療或者是化療，手術的醫生可以做出決定，是不是聯合做放射化療和手術。

肺癌相關的各類常見突變基因和相對應的治療藥物

Azzoli：圖表3是我們看到的一個非小細胞肺癌的亞型。根據不同的基因，它有20種不同的類型。但是作為腫瘤內科醫生而言，他就是可以用不同的藥物來治療一個不同類型的疾病。

圖表3

我們現在就通過腫瘤的基因以及腫瘤可以適用的藥物對疾病進行分型。圖表4就是有10個基因的突變我們可以用藥物進行治療。

圖表4

免疫治療的最新進展

目前肺癌治療中最前沿的就是免疫治療。在美國第一個使用的免疫治療的藥物是nivolumab。靶向藥物只是提高了一個無進展生存期，免疫治療提高了整體的生存期。最近的研究顯示，nivolumab跟化療相比，提高了三個月。如圖表5，這個結果顯示在了肺鱗癌的治療中。

圖表5

如圖表6，相似的結果也出現在了非鱗癌和其他的非小細胞癌上。

圖表6

第二個免疫藥物pembrolizumab在一些肺癌的亞型上，顯示了他的效果。這部分的患者的腫瘤的細胞上表達了更多的PD-L1蛋白。pembrolizumab只是適用在腫瘤細胞上PD-L1高表達的患者上。（參見圖表7）

圖表7

第三個免疫治療的藥物，atezolizumab也是適用於在腫瘤細胞上有PD-L1高表達的患者，如圖表8。但是似乎所有的病人，不管他的生物標記如何，都會獲得一定的收益。

圖表8

我們可以把患者分成三組，根據他的肺癌細胞上的PD-L1的多少，包括非常低，中度，以及非常高。有很多種方法來檢測PD-L1，如圖表9，但是哪個是最好的辦法還存在爭論。對於pembrolizumab，我們採用的是22C3的抗體，大概有25%的患者會有高表達。

圖表9

當PD-L1陽性的患者在一線使用pembrolizumab的時候，他提高了總體生存率。這就顯示了如果PD-L1如果是高表達的話，他的治療效果比化療還要好，這是作為一線的使用。如圖表10，在pembrolizumab的研究中，70%的患者都活過了一年。

圖表10

如圖表11，IV期肺癌治療領域的進展如下：如果沒有化療，大部分的患者在幾個月就去世了；如果用常規的化療的方法，大部分人會活到一年；如果是使用靶向藥物治療，大部分的患者可以活到兩年，或者是稍微再多；免疫治療成功的跡象我們現在還在觀察，現在能看到的是高表達PD-L1的肺癌的患者，70%都已經活過了一年以上。

圖表11

免疫治療適用於術後的患者。相應數據可能要過很多年才會獲得。

小結

總結一下，我們對於重度吸煙者我們有低劑量的CT掃描，我們期待一個重新的分期系統。作為IV期的肺癌，我們希望做一個更加全面的基因突變檢測，希望我們找到靶點能讓患者使用一些藥物。我們對於所有的肺癌患者，都會測試PD-L1的表達，來看一下哪一類的患者可以先期的使用免疫治療。我們希望聯合手術以及藥物治療可以提高治癒率。

現場講解結束後，Azzoli醫生運用多媒體演示的方式分別從肺癌的精準醫學探討、免疫治療進展、肺癌預後等幾個部分，與國內醫生展開了一場多學科學術討論。

Q1：在精準治療時代對肺癌聯合治療模式的研究中，如何看待EGFR-TKI與化療或抗血管生成治療的聯合治療？

Azzoli：有跡象顯示將抗血管生成藥物加入靶向治療中，可以改善生存期。目前只有一項研究使用Avastin聯合厄洛替尼，並增加了疾病生存期。但僅僅一項研究尚不足以指導我們將靶向治療藥物與其他藥物聯合使用。我們傾向於單用靶向藥物。

Q2：如何評價PD-L1抑制劑的嚴重副作用？例如藥物使用期間突然疾病進展？

Azzoli：之前的講座中我沒有談到PD-L1抑制劑的副作用，但是很顯然藥物副作用是很重要的。總體而言，免疫治療的副反應要低於化療。而且可以通過停葯或使用潑尼松的方式來處理。由於免疫治療副作用引起的患者死亡是很罕見的。當然，仍然存在由於肺、肝、腎臟受損引起死亡的可能性。有些報道，在免疫治療過程中腫瘤可能增長更快。這種現象，並不能否認在隨機研究中所見到的免疫治療帶來的獲益。

Q3：如果腫瘤對 EGFR TKI 類藥物出現耐藥性，您會建議再做一次活檢嗎？對於NSCLC的患者，一般建議做全基因組檢測嗎？ctDNA與病理組織標本檢測的結果差異有多大？

Azzoli：對已經對EGFR TKI類藥物出現耐葯的患者，我們會再進行一次組織活檢。關於基因檢測，我認為重要的是靶基因，因為這些基因已經有可以治療的藥物。我通常會先去找已有可用於治療的藥物的基因改變，基因測試主要用於指導藥物的使用。如果患者沒有可用的藥物，進行基因檢測就沒有意義。所以，我會只檢測已經有藥物治療靶點的基因。一般我不會用血液進行檢測，我會使用腫瘤組織進行檢測。

Q4：PD-L1抑制劑聯合靶向藥物，在應用過程中有什麼需要注意的？

Azzoli：我們看到增加的藥物毒性，但並沒有增加藥物有效性。因此，我們對於這兩類藥物的聯用是比較擔心的。但是，目前相關研究還在進行中。在我們這裡，我們單獨使用靶向藥物，而不是和抗血管生成或免疫治療聯合使用。

Q5： 有研究顯示，化療後腫瘤細胞亞克隆新抗原形成導致新表位，導致免疫治療效果不佳。但目前仍然以化療為一線治療，而免疫治療為二線治療。請問您是如何看待這種現象的？在麻省總院又是如何處理？

Azzoli：我們的觀點是，免疫治療能夠幫到大約25%的患者。有時候，即使患者PD-L1表達很高，免疫治療仍然不起作用。我們其實不是很確定如何鑒別出這25%能夠從免疫治療中顯著獲益的患者。在我看來，25%的患者無論是作為一線、二線或三線接受免疫治療，都能獲益。但是這份幸運，僅存在於這25%的患者中。我們需要做的，是找到一種免疫治療的聯合方案，使這25%能夠提高到30%、40%、50%甚至更高。這樣，這組人無論一線、二線或三線使用免疫治療都能夠獲益。但是，我們的目標是首先給患者最好的藥物。

Azzoli簡介

美國麻省總醫院血液科、腫瘤科的知名腫瘤學專家。

自 2003 年起擔任美國臨床腫瘤學會 ASCO 肺癌指南的第一作者和聯合作者，負責腫瘤科醫生臨床實踐循證的指南編寫；曾連續四年榮獲全美最佳腫瘤醫生、全美最佳醫生的稱號；擅長肺癌，胸腺瘤，間皮瘤以及食管癌的新葯開發，尤其是將藥物與手術治療相結合來提高早期非小細胞肺癌患者的治癒率。

ASCO 是全球領先的腫瘤專業學術組織。有來自 100 多個國家約 21500 多名會員。會員包括腫瘤學領域及臨床腫瘤科醫師、參與認可的腫瘤學訓練計劃的醫師和醫療專家、腫瘤科護士以及腫瘤科開業醫師。ASCO 建立了 ASCO 實踐指南，它對不同的臨床表現，為臨床醫師提供正確的處理步驟和流程，使患者獲得最佳臨床診治效果。ASCO 實踐指南是美國腫瘤治療的規範。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）