拳壇上無人能敵的阿里，敗給了這種疾病

拳擊運動史上最偉大的運動員穆罕默德·阿里，42歲他就被診斷患有帕金森綜合症，圖片來自t-online.de

編者按：

1817 年，英國醫生詹姆斯·帕金森描述一種渾身顫動的疾病，後來人們將此病命名為帕金森綜合症。2017年，正好是發現帕金森綜合症的200年。儘管這段歷史並不短暫，但是我們對帕金森治療手段仍乏善可陳。帕金森綜合症患者為何震顫不已，導致這種疾病是環境因素，還是遺傳因素？本文為大家一一梳理。

撰文 | 周 立 (中國科學院神經科學研究所)

責編 | 葉水送

二十多年前，在第26屆夏季奧林匹克運動會上，有一個至今令人難忘的場景。曾在拳台所向披靡的拳王穆罕默德·阿里( Muhammad Ali )用顫抖的雙手點燃了奧運火炬。每次想到這個畫面，我們可能都會有種莫名的感動：一個人在追求更高更快更強的征途中是多麼不容易。阿里為此付出慘痛的代價，曾在拳壇上不可一世的他，一直炫耀自己「沒人能打敗我」，退出拳壇後，他的戰鬥仍在繼續，只不過這次他的勁敵是帕金森綜合症。2016年，這位傳奇的運動員終於在與疾病長時間的爭鬥中，敗下陣來，病逝。

帕金森綜合症的最早發現源於200年前。1817 年，英國醫生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）首先描述這種渾身顫動的疾病。1997年，人們開始把他的生日4月11日定為帕金森病日。

1817 年，英國醫生詹姆斯·帕金森首次描述此病，圖片來自archive.org

目前，全球年齡在50歲以上的人中約有1%的人患有此病，在北美超過100萬的人受此病影響，而我國65 歲以上人口中有1.7%患有帕金森綜合症，大於55歲的人口中有近170萬人患病。

1960年，在羅馬夏季奧運會上，年僅18歲的阿里就獲得輕量級比賽的金牌，圖片來自Wikipedia

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時過境遷，36年後，在拳壇上功成名就的阿里再次走上奧運會，此時他已留下了深深的職業後遺症——帕金森綜合症，圖片取自youtube video

帕金森患者的主要癥狀：震顫、行動遲緩、言語變化等，圖片取自slideshare.com

帕金森綜合症為何造成運動障礙

帕金森綜合症的癥狀表現主要為運動遲緩（運動的幅度或速度下降）、靜止性震顫（當人處於靜止狀態時身體出現4-6 Hz震顫，運動起始後則會被抑制）、肌強直（放鬆時，四肢和頸部主要關節被動運動緩慢）、姿勢異常等。這些癥狀似乎都會影響我們的運動能力。那麼，帕金森病是不是我們的肌肉或者關節出了問題呢？要回答這個問題，首先要了解我們是如何運動的。

當我們面對豐盛的菜肴時，不論選擇多麼艱難，最終都能選出要吃的那個菜，然後趕緊用筷子夾過去，這看似不經意的動作，其實大腦一直在默默地計算：目標在哪個方向，筷子離目標還有多遠，隨時調整速度、方向和角度。大腦在計算之後，把信息傳遞到腦幹、脊髓，再由脊髓的運動神經元傳遞到對應的肌肉群，從而控制我們夾菜的動作。

大腦不同的區域有著各自獨特的功能。大腦中運動相關的腦區大致可分成兩類：皮層和皮層下腦區。前者是運動皮層，運動前區和輔助運動區域；後者主要是基底神經節和小腦。信息在傳遞中環環相扣，就像古代通過驛站來傳遞信息，任何一個驛站出了問題，信息都沒法正常傳遞。

帕金森綜合症到底是在哪個驛站出了問題?通過對死去的帕金森病人的大腦做病理檢查，人們發現患者大腦紋狀體的多巴胺含量下降了，實時影像學技術也可告訴我們，病人的多巴胺在紋狀體的釋放量的確有所下降，有的甚至在沒有發病之前就出現了。如果多巴胺釋放下降到原來水平的30%之下，患者就會發病。那麼，多巴胺釋放的下降是怎樣影響運動的？接下來我們來探索多巴胺釋放量下降對運動環路的影響。

中腦黑質和紋狀體這兩個腦區都包含在基底神經節裡面。中腦黑質和紋狀體之間有連接，中腦黑質多巴胺神經元向包含紋狀體在內的基底神經節的若干腦區輸送多巴胺。一種假說是神經元電活動頻率模型（rate model），多巴胺輸入減少，使得有些腦區電活動上升，有些腦區神經元電活動下降，基底神經節整個系統的興奮-抑制平衡被打破，影響了運動。

近年來，還流行另一種假說：神經元活動模式的改變導致了帕金森病。多巴胺釋放的下降，使基底神經節神經元的活動趨向增加，beta 波段（10-30 Hz）幅度增加，從而抑制相關皮層正常的gama波段，阻礙了運動，所以黑質多巴胺神經元的死亡，導致了包含紋狀體在內的基底神經節多巴胺輸入量下降，干擾了神經活動，導致了病人發病。但是什麼原因導致了多巴胺神經元的死亡？

帕金森的病因：環境和遺傳因素相互作用

目前，有關帕金森綜合症的病因還在研究中，年齡是一個風險因素。大多數人的病因是不確定的，有一小部人有一定的遺傳背景。所以目前的看法是環境因素和遺傳因素相互作用，共同導致了帕金森病的發病。

在農村，接觸環境有毒物質，比如殺蟲劑，可能會導致帕金森病，環境中的有害物質可能會提高帕金森病的發病率。有趣的是，有一些因素，比如吸煙，可能會降低帕金森病的發病率。不過吸煙本身就會引發各種疾病，大家不要把它當成疾病防治的方法。

1912年，路易醫生髮現帕金森病人的黑質有路易小體的存在，而蛋白alfa-synuclein是路易小體主要成份，它的突變和帕金森的發病有關——有人認為它可能和瘋牛病的朊蛋白一樣，可在神經元間傳播。基因LRRK2的突變和致病緊密相關。這些環境因素和基因突變可能通過破壞多巴胺細胞的代謝平衡致使神經元死亡，具體來講如過異常蛋白的聚集、異常的自噬過程、線粒體功能紊亂等。

還有個重要的問題依然存在：環境因素和基因突變對於所有的腦細胞來說都是差不多的，但為什麼它們都只選擇侵害多巴胺神經元。「選擇性」的問題目前還沒有太多的答案，可能是因為多巴胺神經元在大腦里最脆弱吧。

帕金森綜合症的治療：科技助力患者的福祉

1982年7月，在美國加州一個醫院的急診室中，來了4個26-42歲的成年人，他們上肢極度僵硬，不能活動，面部表情也很僵硬，似乎被石化了。4個病人的共同點是：他們吸食了海洛因，但癥狀卻與海洛因過量不同：受海洛因影響的人會全身無力，而這4個人卻呈現僵直癥狀。雖然他們的大腦沒有發現有結構性的變化，但是他們的癥狀和帕金森病人晚期的表現極為相似。

然而，帕金森綜合症在人45歲前極少發病。通過追蹤和分析毒品成份，研究者發現了一種新的物質——MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶，它是一種神經毒素），它對多巴胺神經元有選擇性毒性。在小鼠和非人靈長類動物里，MPTP都可以選擇性損傷黑質多巴胺細胞，並且可讓人產生帕金森癥狀。疾病的動物模型是研究疾病的重要方面，MPTP動物模型在行為學和病理學上，都和人一致，它們是帕金森病治療研究中的巨大飛躍，產生了一系列的病理研究和治療方法的研究。

在我們了解帕金森綜合症的一些可能致病的原因後，我們應該如何應對帕金森綜合症呢？一種治療方法是：缺什麼補什麼。1960年，維也納大學的研究者發現了病人大腦的多巴胺含量下降。次年，這所大學的研究者給病人服用多巴胺前體L-Dopa，幾小時內，之前不能自由行動的病人可以動了，效果最長可持續一天。除了多巴胺前體，還有很多針對多巴胺系統的藥物被研發出來。

幹細胞、多巴胺細胞移植也是有潛力的方案，雖然目前效果不是很確定。還有一種越來越流行的方法是深部腦刺激（DBS）。1987年，有研究者發現電刺激病人的丘腦可有效緩解癥狀——有些病人服用多巴胺沒有效果，但深部腦刺激卻很有用——很多病人馬上可以正常的運動。從那之後，不少人都採用了這種治療方案。雖然深部腦刺激目前治病的機理不是很清楚，但科學家們已在進行更深入的研究，希望可提供個性化治療方案，降低副作用。

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Lift labs公司專門為帕金森患者設計的一款防抖湯勺

近年來，如何提高病人的生活質量也是大家關注的焦點。合理的飲食、適量的運動也是病人延緩疾病的手段。有些病人的手會不停地抗抖，很難進行吃飯、寫字等活動。科技公司就會發明抗抖勺子，抗抖筆，採用類似相機防抖的原理，可讓病人正常地吃飯、寫字，明顯提高病人的生活質量。帕金森病除了運動障礙，還會有其它的併發症，甚至會伴有認知障礙，這些併發症產生的原因目前還在研究。

疾病讓我們認識到健康的可貴，迫使我們更加清晰地認識自己。科學研究就是在問一個個的問題。在正辯和反辯中，我們聽到一個個的故事，也了解了一個個有關於我們自己的故事。

參考文獻

1. 中國帕金森病的診斷標準 (2016版)

2. 中國帕金森病治療指南 (第三版)

3. Parkinson s disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai， Volume 365, Issue 9459, 12–18 February 2005, Pages 595–597， the lancet

4. Principles of Neural Science, Fifth Edition (Principles of Neural Science (Kandel)) 5th Edition, by Eric R. Kandel (Editor), James H. Schwartz (Editor), Thomas M. Jessell (Editor), Steven A. Siegelbaum (Editor), A. J. Hudspeth (Editor)

5. Neuroscience: Exploring the Brain, 3rd Edition 3rd Edition, by Mark F. Bear (Author), Barry W. Connors (Author), Michael A. Paradiso (Author)

6. https://en.wikipedia.org/wiki/James_Parkinson

7. https://en.wikipedia.org/wiki/Muhammad_Ali

8. http://www.nature.com/nature/outlook/parkinsons-disease/index.html

9. Understanding Dopaminergic Cell Death Pathways in Parkinson Disease， Patrick P. Michel, Etienne C. Hirsch, and Ste ′ phane Hunot, Neuron 90, May 18, 2016

製版編輯：葉水送丨

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