華西醫院莫顯明教授：如何讓腫瘤異質性顯山露水？

編者按：腫瘤異質性是惡性腫瘤的重要特徵，是引發癌症患者藥物耐受性和療法失敗的主要原因，也是近期腫瘤研究熱點。隨著基因組測序技術的快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用在腫瘤研究中不斷取得的突破，加速了研究人員對腫瘤異質性的認識，並提出了以個體化醫療為基礎的「精準醫學(precision medicine)」模式。深入解析腫瘤異質性的生物學特性及產生機制，對以個性化治療為目標的精準醫學模式的轉變具有重要意義。為此，生物谷專訪了四川大學華西醫院莫顯明教授。

生物谷：莫教授，您好！非常榮幸能邀請到您參加生物谷舉辦的「2017腫瘤異質性研討會」。隨著基因組測序技術的快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用在腫瘤研究中不斷取得的突破，加速了研究人員對腫瘤異質性的認識，並提出了以個體化醫療為基礎的「精準醫學(precision medicine)」模式。您怎麼看待腫瘤異質性的研究對精準醫學帶來的影響？

回答：精準醫學按字面理解應該是對疾病的病因、發病機制、病程進展過程與轉歸、病變的影像與外周血表型、器官功能變化表徵、病理表型、病變診斷、疾病管理、疾病治療、預後判斷等有一個準確的認知。大數據的應用，可在以上諸多方面提供一個統計模型，提高對疾病，特別是對年齡相關性疾病認知程度，從而更加準確的診斷、管理、治療疾病、並更好判斷疾病的預後走勢，更好的改善病人預後，提高病人特別是年齡相關性疾病包括腫瘤病人的生存與生活質量。大樣本的基因測序，是眾多疾病大數據的一種類型，按目前的技術包含了基因組DNA測序與RNA測序兩類，這兩類測序還可以細分，如RNA測序有表達譜測序、非編碼RNA測序等。疾病標本大樣本測序，獲得的是大數據，最後形成統計模型，可以為疾病提供基礎性工作數據，特別是在病因和發病機制方面提供線索。總之，大數據提供的是疾病統計模型，而不是疾病的規律。需要明確兩方面的認識，一是統計模型可能非常接近疾病規律，但不能替代疾病規律；另一方面統計模型體現疾病的普適性。在日常的醫療行為中，需要大數據提供的統計模型指導病人的診斷、管理與治療。然而在分析大數據時，通常會顯示出疾病個體間的差異性，因此，需要對每一個病人的疾病進行準確的認識，得到單個病人準確的診斷、合適的病人管理、恰當的治療，以獲得良好的預期與滿意的預後。對患病病人包括腫瘤病人個體間差異也即疾病異質性的探索與研究，可為個體病人疾病發生髮展和轉歸提供更加準確的認識，為病人提供更準確的診斷、專屬的管理和治療方案，使病人能夠獲得更好的預期與預後。腫瘤病人的異質性研究，可為腫瘤的精準醫學統計模型提供數據，優化腫瘤的統計模型，使統計模型更接近腫瘤的規律，提高認識腫瘤的準確性。

生物谷：您能談談您對腫瘤異質性這個概念的理解，以及可以從哪些方面深入研究腫瘤異質性嗎？腫瘤異質性的研究對腫瘤治療有哪些幫助？

回答：腫瘤的異質性包含了群體，個體以及癌組織三個層面。在群體層面，在相同人種和環境背景甚至遺傳背景高度相同或相同的人群中，發生腫瘤是有差異的，僅有小部份的個體發生腫瘤；在患腫瘤的個體中，不是所有的病人均患有一種或幾種腫瘤，病人患有的腫瘤種類是有區別，在患相同種類腫瘤的病人中，每一個個體病人的腫瘤表型形式是有區別；在來自同一病人的癌組織中，不同部位癌細胞分布與分化程度，以及癌組織的支持組織包括血管構成，神經組織，細胞外基質的分布和構成是有區別的。對於腫瘤的異質性研究，可以從上面三個方面進行探討與研究，重點應該放在癌組織異質性的研究上。群體層面研究腫瘤異質性，可以提供環境因素包括生活方式，飲食以及偶發突變等導致腫瘤發生的因素，為腫瘤的預防提供證據；在個體層面腫瘤異質性的研究，可提供不同腫瘤發生遺傳的背景和方式等；在癌組織層面腫瘤異質性的研究，可以提供病人個體差異性腫瘤發生的病因，發病機制，病程進展過程與轉歸，病變的影像與外周血表型，器官功能變化表徵，病理表型等證據，為單個病人提供差異性的準確診斷，制定適合病人的管理和恰當的治療方案，以獲得良好的預期與滿意的預後。

生物谷: 近年來，腫瘤免疫療法的良好療效受到極大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重視。那麼，我們該如何選擇免疫治療的作用靶點，治療的難點在哪裡？從目前腫瘤幹細胞的研究進展來看，我們是否有希望可以攻克這一難關？

回答：免疫療法的靶點選擇應該是腫瘤細胞表面的特異性抗原結構。目前免疫療法所選擇的抗原在正常細胞表面均存在，在進行免疫治療時，活化的免疫細胞除攻擊腫瘤細胞外，同時可攻擊正常的細胞，只不過在癌症病人的治療中，是兩害取其輕。腫瘤免疫療法的難點是尋找到腫瘤細胞表面的特異性抗原，如果有了腫瘤細胞表面特異性抗原，那麼免疫療法就能獲得良好的效果並解除免疫療法的副作用。從我們在腫瘤幹細胞研究中獲得的結果看，尋找到腫瘤細胞表面的特異性抗原是有可能的，以此為基礎，形成特異性的免疫療法，可獲得有效的免疫治療方案。

生物谷:目前，在臨床上，腫瘤幹細胞是否得到應用？您認為將來在臨床應用方面的前景如何？

回答：目前還沒有基於腫瘤幹細胞的臨床應用。腫瘤幹細胞是存在於腫瘤組織內一類具有組織幹細胞性質的腫瘤細胞，對放療和化療有抵抗，是腫瘤殘留、複發與轉移的主要細胞來源，因此，臨床上在治療和管理腫瘤病人時，是應該重點關注的一類細胞。因此，對腫瘤幹細胞的自我更新，分化等能力的認識，可以發展出特異的針對腫瘤幹細胞的治療方案，以清除腫瘤幹細胞，使腫瘤的生長缺少細胞來源，達到抑制和限制腫瘤的目的，為其他治療特別是手術治療腫瘤提供一個能夠操作的時間窗口。可以預期，基於腫瘤幹細胞發展出的治療方案，能夠真正抑制腫瘤的生長，改善病人的生存和生活狀態。

莫顯明教授將作為演講嘉賓參加5月11-12日由生物谷主辦的2017（第二屆）腫瘤異質性研討會，並作「癌組織內成份來源與構築-異質性的形成方式？」的報告，歡迎相關領域老師拔冗蒞臨。

莫顯明 華西醫院內科學教授

華西醫大醫學碩士，協和醫大醫學博士，先後在德國洪堡大學Franz-Volhard醫院分子心血管病博士後，德國Max- Delbruck分子醫學中心助理科學家，在美國喬治亞醫學院分子醫學與遺傳學研究所博士後，美國喬治亞醫學院醫學系助理科學家，德國Max-Delbruck分子醫學中心高級科學家和博士生指導教師。2006年7月始：華西醫院生物治療國家重點實驗室幹細胞生物學實驗室主任，教授。

學術成就：確定V(D)J切割複合物RAG的生物化學結構；獲得DNA雙鏈斷裂修複復合物成分Ku80具有調控轉錄延伸的功能；證明信息通道轉錄媒介子複合物的組分構成而調控特異轉錄因子的轉錄活性；探明癌基因v-Myb致癌機制；獲得早期胚胎髮育中YSL的細胞核分裂對原腸運動的調控作用及調控Wnt上游調控分子；分離獲得病人胃癌腫瘤幹細胞和胃癌病人外周血內的循環腫瘤幹細胞，獲得癌組織成份來源方式與癌組織構築等。

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