系統性紅斑狼瘡與感染之間的秘密

系統性紅斑狼瘡不是傳染病，系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其發生與遺傳因素、人體內性激素水平高低以及人體所處的某些環境因素(包括感染、日光照射、食物改變、藥物作用等)有關，是上述這些因素(可能還有很多未知因素)共同作用，降低了人體的免疫耐受性，使人體的免疫功能發生紊亂，進而才形成了這種自身免疫性疾病。

1、為什麼狼瘡患者更容易感染?

狼瘡患者感染譜非常廣，最常見的感染是細菌感染，其次是病毒感染和真菌感染。呼吸道和尿路感染最常見，皮膚及軟組織感染也較常見。其中肺炎鏈球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、結核桿菌、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、人乳頭狀瘤病毒、念珠菌、肺孢子蟲、新型隱球菌都是常見的病原體。狼瘡合并結核感染髮病率因不同地區結核的流行情況而不同，但總的來說狼瘡患者發生結核的風險高於普通人群。在結核流行區，狼瘡患者的患病率可以達到5%。

系統性紅斑狼瘡定義為一種自身免疫性疾病，但是其抵禦外界病原體的能力是受損的。主要體現在以下3個方面:

(1)中性粒細胞功能受損：中性粒細胞趨化作用、微生物識別及粘附、吞噬作用、氧化代謝、IL-8表達均較正常人低;

(2)淋巴細胞減少且Th細胞功能受損;

(3)單核吞噬細胞系統功能紊亂：這可能與吞噬能力降低，FcγR抗體產生及TNFα表達減少有關。此外，患者補體降低、低球蛋白血症都與患者易感染有關。

為了抑制患者的自身免疫，不可避免地要使用糖皮質激素及免疫抑制劑。面對外來入侵，本來就脆弱的免疫系統更加疲於應付。有臨床研究表明糖皮質激素使用潑尼松等價劑量10mg，患者感染的風險就增加10倍，僅在5mg以下時感染風險才不會升高。如果連續使用環磷醯胺，如靜脈使用環磷醯胺後序貫口服環磷醯胺，感染風險較間斷使用(如兩周一次)更高，且更容易多個器官同時感染。霉酚酸酯也是狼瘡患者常使用的藥物，多個臨床試驗證實，感染是霉酚酸酯最常見的副反應。但是對於目前較新的免疫抑制劑貝利單抗尚未見感染增加的相關報道。

BLISS52和BLISS76是目前兩個著名的貝利單抗多中心臨床實驗。在BLISS52研究中發現貝利單抗組和安慰劑組嚴重感染的發生率分別為4%和6%，差異不具有統計學意義;在BLISS76研究中發現兩組所有感染的發生率分別為69.1%和74%。綜上，狼瘡患者感染的風險因素包括：高疾病活動度，高抗-dsDNA滴度，低補體，腎炎，白細胞低，抗磷脂抗體陽性，潑尼松劑量大於7.5-10mg/d，大劑量衝擊甲潑尼龍，大劑量使用環磷醯胺。

2、感染對狼瘡發病及活動的影響

感染與狼瘡存在諸多聯繫點，均提示我們微生物可能參與了狼瘡的發病。這些聯繫點體現在如下幾個方面：

(1)細胞因子表達異常：狼瘡患者通常存在各種細胞因子表達的異常，而這些細胞因子也微生物感染時表達異常的細胞因子，如干擾素、白介素、TNFα等等;

(2)Toll樣受體表達異常：Toll樣受體在微生物感染時通常表達上調，而在狼瘡患者中也存在Toll樣受體的表達升高;

(3)抗原表面分子模擬：很多病毒可以模擬人體的自身抗原如HCV，EBV，HERV，TTV等等。此外，感染還可以模擬狼瘡發病及複發。今年在LUPUS雜誌上發表了一個淋球菌血症模擬狼瘡複發的病例。患者為32歲女性患者，因寒戰、關節痛、乏力24小時由急診入院。既往有系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征(可疑)及肺栓塞病史。體查可見雙手近端指間關節血型水泡樣皮損，雙手指間關節炎。

實驗室檢查示CRP130mg/l,WBC13.5×10^9/l，纖維蛋白原8g/l.Hb, Plt，肝腎功能正常，X-rays無異常。考慮為抗磷脂抗體綜合征複發?狼瘡合并血管炎?予以低分子肝素及伊洛前列素治療。然而患者仍有持續發熱，並出現了雙膝、雙腕及雙踝關節炎，雙手出現了新的皮損。而血培養結果回報及皮膚組織活檢提示淋球菌感染，給予激素及頭孢曲松治療後，患者病情好轉。而患者此次發病過程中，僅ANA輕度陽性，無抗磷脂抗體，ds-DNA抗體，補體正常，無狼瘡複發的證據，因此患者此次表現實為淋球菌感染，而其表現類似於狼瘡複發。因此有些時候狼瘡複發與感染很難鑒別。

3、狼瘡複發與感染的鑒別

由於狼瘡與感染之間相互促進而又彼此的類似的複雜關係使得狼瘡複發與感染的鑒別在某些情況下變得很難。因此，人們多了很多研究來尋找能夠鑒別傳統感染與狼瘡複發的生物標記物。比較傳統的常用的標記物是CRP和PCT,他們在鑒別細菌感染與狼瘡活動時發揮了一定的作用,但是仍然存在一些不足,限制了它們的使用。

4、如何預防狼瘡患者嚴重感染?

狼瘡患者合并感染鑒別困難，治療棘手，因此預防狼瘡感染十分重要。注射疫苗是一種較好的預防感染的方法，如肺鏈球菌疫苗、流感疫苗、乙肝、甲肝疫苗都是十分必要的，尤其是高風險的狼瘡患者。但是應該注意活疫苗是禁止用於狼瘡患者尤其是使用免疫抑制劑的患者。多項臨床研究表明羥氯喹能夠減少狼瘡患者感染的風險，因此所有狼瘡患者除了有禁忌症的患者都應該使用羥氯喹。此外，注意調整激素及免疫抑制劑的治療，如通過使用羥氯喹、維生素D等藥物，盡量降低激素使用的劑量，不連續使用環磷醯胺等。必要時可預防性應用抗生素。

總之，目前關於狼瘡合并感染的研究較多，但是感染在狼瘡發病中的作用機制仍然不明確;目前尚沒有可靠的、實用性強的標記物或方法用於狼瘡複發與感染的鑒別，尤其是病毒和真菌感染;狼瘡合并感染鑒別困難、治療棘手，做好感染的預防十分重要。