胃癌腹膜轉移的轉化性治療——朱正綱

導語：

胃癌屬全球高發的惡性腫瘤，每年約新增病例近100萬；在我國其發病率與死亡率均居前列，分別占所有惡性腫瘤的第三與第二位，嚴重影響國人的健康。我國胃癌病例眾多，但早期胃癌僅佔10%左右，少數胃癌臨床中心達到20%~25%，仍遠低於日本、韓國50%~70%的水平。因此，對於大量的進展期或晚期胃癌患者，如何採取積極、合理的治療策略並進一步改善其生存率將是我們面臨的長期挑戰。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科、上海消化外科研究所朱正綱教授為您詳細解讀胃癌腹膜轉移轉化性治療的臨床意義。

專家論壇 | 胃癌腹膜轉移轉化性治療的臨床意義

1、胃癌腹膜轉移的現狀與臨床後果

綜合大宗臨床報告：

（1）對T3或T4胃癌患者，當施行根治性手術時，約有10%~20%的患者已存在肉眼難以識別的腹膜微小轉移灶；

（2）進展期胃癌中有40%~60%的患者術後首發且唯一複發灶是腹膜轉移；

（3）腹膜轉移是導致20%~40%胃癌患者死亡的直接原因；

（4）年青胃癌患者相比於中老年患者更容易發生腹膜轉移，特別是年青女性，就診時往往伴有腹膜轉移、Krukenberg』s腫瘤、甚至腹水；

（5）此外，漿膜受侵犯、Borrmann』s 4型胃癌、低分化腺癌或印戒細胞癌、淋巴結廣泛轉移等胃癌都具有腹膜轉移的明顯傾向。

在日本，每年約有4萬餘胃癌患者死於腫瘤複發，其中約70%系與腹膜的轉移複發有關。Nashimoto等回顧性分析了自2002-2009年日本208家醫院共計13626例原發性胃癌患者的臨床隨訪數據，內容覆蓋手術方式、病理學診斷及生存結果等53個項目，患者的5年隨訪率高達83.3%，結果顯示：可切除胃癌患者與不可切除患者術後直接死亡原因中，腹膜轉移分別佔36%與56%。

腹膜轉移居胃癌患者致死原因的首位，已成為危害患者最重要的臨床事件。胃癌一旦發生腹膜轉移，將呈進行性發展，最終可導致頑固性癌性腹水、腸道梗阻、惡液質，成為胃癌死亡的主要原因。

2、胃癌腹膜轉移轉化性治療的可能性

轉化性治療的臨床應用始於針對結直腸癌肝轉移的成功治療。結直腸癌一旦發生肝轉移，單純手術切除難以達到根治的目的，且術後常易導致肝內轉移灶複發。Bismuth等率先開展術前化療，使原發癌灶與肝臟轉移灶得到有效控制，達到降期目的後再施行根治性手術，從而明顯提高了臨床療效。按照國際抗癌聯盟（UICC）或日本胃癌研究會（JGCA）有關胃癌臨床病理分期法，胃癌一旦發生腹膜轉移則屬於遠處轉移，失去了手術根治的機會，預後極差，通常中位生存期在6個月左右。對此，轉化性治療的目的，旨在通過有效的化療等手段，使得胃原發癌灶降期的同時，腹膜轉移灶獲得有效控制，並進而爭取施行根治性胃癌切除術（R0術），以提高此類晚期胃癌患者的生存率。

根據腹膜轉移的程度，通常可以分為二種情況：

（1）除腹膜（包括卵巢）與胃周淋巴結轉移外，無肝、肺、骨或腹主動脈旁淋巴結等遠處轉移，腹膜轉移灶較為局限，以胃旁區域腹膜轉移為主，或腹腔內散在性種植，無或少量腹水；或Surgabaker』s 腹膜轉移指數<25；經過積極的轉化性治療，並經CT與腹腔鏡等評估，原發胃癌與腹膜轉移灶均得到控制或腹腔內游離癌細胞轉為陰性。對這些轉化性治療效果明顯者可以實行根治性胃癌切除術；或者爭取作腫瘤減負荷手術。此類手術雖然難以完全達到R0切除，術後仍有腹膜複發可能，但若術後繼續維持化療，大多數患者可以明顯延長生存期。

（2）除瀰漫性腹膜轉移外，腹膜轉移指數>25，還伴有其他臟器或廣泛的淋巴結轉移。對此類患者行轉化性治療的效果將相當有限，手術已不可能達到治癒的目的，僅為避免諸如胃原發癌灶大出血、穿孔、梗阻等時，才考慮進行姑息性手術；反之，應維持姑息性化療或給予最佳支持治療等。

3、胃癌腹膜轉移轉化性治療方法與藥物的選擇

胃癌腹膜轉移轉化治療的主要手段仍是化療，通常有兩種給藥方式：（1）經口服與靜脈全身性化療；（2）全身性+腹腔內區域性聯合化療。

根據近年來對胃癌腹膜轉移研究的進展，進行全身性+腹腔內區域性聯合化療較之單純全身性化療具有一定的優勢，其主要機理為：

（1）體內存在「血漿-腹膜屏障」，經全身性治療時，分子量較大的化療藥物難以透過該屏障而作用於腹膜轉移灶；

（2）葯代動學研究證實經腹腔內給葯，其藥物濃度及其有效維持時間明顯優於全身性給葯，腹腔內化療不但對腹膜轉移灶甚至對胃原發癌灶、轉移淋巴結等均可產生直接的抑制效應，並且藥物經門靜脈吸收也可預防肝臟等轉移；

（3）同樣是「血漿-腹膜屏障」作用，腹腔內藥物吸收入血過程緩慢，不會增加全身性毒副反應。

適合於腹腔內化療理想的藥物應能夠保持腹腔內較高的藥液濃度，藥物被吸收入血緩慢，以保持腹腔內與血漿較大的藥物濃度梯度差。臨床上常以腹腔內藥物濃度與外周血藥物濃度時間曲線下面積的比值（AUC）來表示。用於腹腔內化療的藥物應在腹腔內清除率較低，分子量較大，可水溶性，易溶解，易離子化，AUC比值較高。

近年來，紫杉醇及多西他賽等藥物在腹腔內化療的作用受到普遍重視，該兩種藥物的AUC值分別為1000和552，顯示出葯代動力學優勢更為明顯。各家臨床試驗也表明紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)與替吉奧膠囊(S-1)或奧沙利鉑（oxaliplatin）等聯合應用，在胃癌腹膜轉化治療中表現出了較好的臨床效果。

4、胃癌腹膜轉移轉化性治療的臨床療效

目前，診斷胃癌腹膜轉移首先可通過胃鏡、MDCT等進行術前分期，對於浸潤至漿膜外或伴有腹水的胃癌，應該進行腹腔鏡探查以明確有無腹腔內游離癌細胞或腹膜轉移，並針對原發腫瘤、轉移淋巴結與腹膜轉移灶進行積極的轉化治療。

近年來多採取聯合腹腔與全身性的新輔助化療。

Yonemura等對96例晚期胃癌患者採用三葯聯合NIPS方案，以S-1連續口服（60 mg/m2）21天；泰素蒂（Taxotere）30 mg/m2、順鉑（Cisplatinum）30 mg/m2分別在第1、8、15天經腹壁皮下埋置的化療泵行腹腔內給葯，21天為一療程，休息1周後重複給葯。結果顯示：治療前，腹腔內游離癌細胞陽性者68例（70.8%），治療後降為21例（22.9%）；NIPS治療後對82例患者施行了腫瘤去負荷手術，其中肉眼未見腫瘤殘留為58例（70.8%）；患者中位數生存期為14.4個月，術後1、3、5年生存率分別為61%、16%與16%，較對照組療效有明顯改善。

日本東京大學率先進行的PHOENIX系列研究，對NIPS方案在胃癌腹膜轉移的轉化治療結果進行了客觀的評價。PHOEXIX Ⅱ期研究中，對64例術前經腹腔鏡探查證實為腹膜轉移伴腹水的胃癌患者予以口服S-1，並靜脈與腹腔內給予NIPS方案，平均治療5個療程，有34例治療後複查腹腔內游離癌細胞轉陰，胃癌原發灶與腹膜轉移灶縮小或得到有效控制，分別施行了胃癌D1或D2切除術，其中22例（65%）獲得R0切除，中位數生存時間為26.4個月，1年生存率達到82%；另30例未作手術者中位數生存時間與1年生存率分別為12.1個月與26%。該研究結果提示應用S1與紫杉醇聯合的NIPS方案，並給予積極的手術治療仍然能夠有效地延長腹膜轉移伴癌性腹水等晚期胃癌的生存期。進一步的Ⅲ期臨床研究（共計20個日本醫療中心參加）結果顯示，腹腔內與全身性聯合轉化治療方案對伴腹膜轉移的胃癌具有較好的療效。

NIPS療法的主要優點在於通過術前全身性用藥，可望抑制原發腫瘤灶與淋巴結轉移灶的增殖，達到降期效果；同時，利用腹膜-血漿屏障現象，進行腹腔內化療，使腹膜轉移癌灶能直接受到較高濃度抗癌藥物的作用，同時藥物分子被吸收入血過程緩慢，在腹腔內作用持續時間明顯延長，有利於減少腹膜轉移灶，增加手術切除率。

近年來的研究認為，對腹膜轉移的胃癌患者通常已不具有直接手術的指征，而應予以積極的轉化性治療，從而爭取手術治療，尤其是R0切除術。根據腹膜轉移的程度，轉化治療後手術成功率可達41.9%~78.0%，其中R0切除率為55.6%~68.8%，術後中位數生存時間為37~43.2個月；非R0切除率為31.2%~44.4%，術後中位數生存時間也能達到18~31.2個月；而未作轉化治療手術患者的中位數生存時間僅8~10.3個月，再次說明對此類晚期胃癌患者進行轉化性治療的重要意義。

5、結語

胃癌腹膜轉移治療是臨床面臨的極具挑戰性的難題，雖然患者總體預後仍然不佳，但應用轉化治療的理念與方案，積極開展聯合腹腔與全身性的新輔助化療（NIPS），使整體療效有所改善，延長生存期；其中一部分患者可以獲得轉化手術治療，甚至達到R0切除，療效可獲進一步提高。

參考文獻：略

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《中國腫瘤外科》雜誌2016年第4期213-216頁，轉載請標明出處！

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