Cell：別怪夜貓子自制力差，這可能是基因的鍋！

科學家發現，晚睡晚起可能是由基因決定的。某個基因存在突變的人，生物鐘周期要比自然的一天更長。該研究（Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder）於2017年4月6日發表於《細胞》（Cell）上。

撰文 Amanda Onion

翻譯 撖靜宜

審校 韓晶晶

你是不是晚上神采奕奕，工作效率奇高，然後第二天早上只能掙扎著爬起來？新的研究表明，你夜貓子的傾向可能是天生的，由基因決定。

在此新研究中，研究人員分析了來自6個家庭的70個人，發現其中存在睡眠相位後移綜合征（DSPD）的個體的 CRY1基因存在共同的突變。這些患有 DSPD 人，生物鐘較常人要靠後些，也就意味著他們起床更晚，也更晚睡覺。

來自相同家庭但未患有 DSPD 的個體並不存在這樣的突變，此外，研究者進行的實驗室實驗也證明，此基因在控制生物鐘的活動中發揮了關鍵作用。

這是第一次發現與 DSPD 有關的遺傳突變，研究者說。

「存在這些突變的人，生物鐘的一天要比地球的一天更長，所以他們一輩子都一直在追逐時間，」此研究的主要作者、洛克菲勒大學遺傳學研究所的助理研究員 Alina Patke 說。

關於生物鐘的突變

生物鐘是生物個體的內在節律，指導著幾乎所有生活在地球上的生命。對於人而言，這種節律決定我們什麼時候感覺到睏倦、飢餓或清醒，甚至可以調節體溫的變化。大多數人天生的節律是以24小時為周期，但有高達10%的人患有 DSPD，他們擁有更長的內在周期。

「例如，有些總是在夜晚工作的調酒師並不存在任何睡眠周期延遲的問題，但有些必須在早晨進行手術的外科醫生卻存在這些問題，」Patke 說。

Patke 和她的同事們第一次確定這個突變與 DSPD 有關是在7年前一個46歲的美國女性身上。她在與自己總是推遲的睡眠周期鬥爭了很長一段時間後，最後選擇尋求睡眠門診醫生的幫助。

Patke 的團隊和其他研究者為了分析這名女性的睡眠模式，將她置於完全沒有時間線索的公寓中兩周。

「那裡沒有窗戶、電視或是網路，」Patke 說。「我們只是告訴她按照自己的時間線生活，按照身體告訴她的那樣去吃飯和睡覺。」

在這個孤立的環境中，這位女性的節律比典型的24小時生物鐘長了1小時，而且睡眠也是碎片化的，Patke 說。

對她的基因進行測序後，研究人員辨認出了 CRY1的突變。這個突變是單鹼基突變，也就意味著基因說明書中僅有一個「字母」發生了改變。

CRY1所表達蛋白的外顯子如上圖所示，其中CRY1發生突變的位置為11與12之間，如左下圖，其中 A 突變為 C，造成了右下圖中11外顯子在 mRNA 拼接過程中缺失。圖片來源：Alina Patke

在最近的研究中，Patke 的團隊擴大了研究範圍，把這名女性的家庭和其他人群樣本也包括進來，證實了 CRY1的突變與睡眠相位後移綜合征存在聯繫。

利用一個土耳其人的遺傳信息資料庫，研究者們找出了攜帶 CRY1突變的個體。在與土耳其肯特大學的研究人員的合作下，研究團隊聯繫到了這些人，並對他們所在的6個家庭的成員進行了面訪調查並做了進一步的 DNA 測序。

這些土耳其家庭的成員中，39人攜帶 CRY1 突變，其餘31人並不存在突變。數據顯示，帶有此基因突變的個體存在明顯的睡眠推遲。他們睡眠的中間點一般是在上午6點到8點之間，然而正常人是在上午4點左右。

還有其他遺傳因素？

臨床研究表明，大約有高達10%的人存在睡眠相位後移綜合征，但並不都是由於單基因突變引起的，研究者說。

事實上，Patke 說她自己就是個夜貓子，總是晚上工作到很晚，但是她並沒有攜帶 CRY1突變。

她說：「嚴格地說，不是所有的夜貓子都存在這一突變，但是起碼有很大一部分人受此影響。」

造成這種癥狀的可能還有其他潛在的遺傳因素，Patke 說。但至少確定一個與睡眠失調有關的基因仍是非常重要的一步。

「了解節律是怎樣被調控的可以為我們開啟用藥物控制節律的大門，」Patke 說。

當她也提到，如果最終有研究發現了可以將夜貓子的睡眠周期調節為正常狀態的藥物，那相似地也可以用於解決旅行者倒時差的問題。

同時，研究者強調那些患有 DSPD 的人可以嘗試利用重置自己生物鐘的手段來改善這一問題。

Patke 建議保持「良好的睡眠衛生習慣，」包括每晚在既定的時間上床睡覺，即便在周末也要按時睡覺，每天早晨也在固定的時間起床。在晚上避免亮光（比如避免筆記本電腦和智能手機）也是有幫助的，而在早晨則要第一時間讓自己沐浴在陽光中。

「即使你擁有這種突變，命運也並非無法改變，」Patke 說，「你可以嘗試這些方法讓你的內在節律適應外界的時間。」

相關論文信息

標題Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

作者Alina Patke, Patricia J. Murphy, Onur Emre Onat, Ana C. Krieger, Tayfun ?z?elik, Scott S. Campbell, Michael W. Young

期刊Cell

doi:10.1016/j.cell.2017.03.027

發表日期6 April 2017

摘要Patterns of daily human activity are controlled by an intrinsic circadian clock that promotes ～24 hr rhythms in many behavioral and physiological processes. This system is altered in delayed sleep phase disorder (DSPD), a common form of insomnia in which sleep episodes are shifted to later times misaligned with the societal norm. Here, we report a hereditary form of DSPD associated with a dominant coding variation in the core circadian clock gene CRY1, which creates a transcriptional inhibitor with enhanced affinity for circadian activator proteins Clock and Bmal1. This gain-of-functionCRY1 variant causes reduced expression of key transcriptional targets and lengthens the period of circadian molecular rhythms, providing a mechanistic link to DSPD symptoms. The allele has a frequency of up to 0.6%, and reverse phenotyping of unrelated families corroborates late and/or fragmented sleep patterns in carriers, suggesting that it affects sleep behavior in a sizeable portion of the human population.

鏈接http://www.cell.com/action/showImagesData?pii=S0092-8674%2817%2930346-X

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