肺炎細菌如何抵禦人體細胞自噬的清除作用？

一項新的研究成果揭示了細菌毒性效應子抑制細胞自噬的分子機制，該研究詳細地闡釋了嗜肺軍團菌（Legionellapneumophila）利用其分泌的毒性效應子RavZ切除細胞自噬的關鍵蛋白質LC3-PE（磷脂醯乙醇胺修飾的LC3蛋白）的分子機制，嗜肺軍團菌利用該機制導致宿主細胞自噬體無法形成，從而有效地規避了宿主細胞的抵禦功能。

這一研究由吳耀文博士領銜的中山大學醫學院和德國馬普化學基因組學中心（ChemicalGenomics Centre of the Max Planck Society）的聯合團隊完成，相關研究結果發表在eLife雜誌上。

嗜肺軍團菌是一類革蘭氏陰性菌，一種原發的人類病原體，是造成肺炎的常見病菌，死亡率可以達到約30%。該細菌在自然界十分普遍，尤其在25-45℃的溫暖環境，比如流動性較差的熱自來水儲存箱和水冷式空調機的冷卻水中。細胞自噬（autophagy）是依賴溶酶體途徑對胞質蛋白和細胞器進行降解的一種過程，在維持細胞動態平衡中發揮了重要作用。細胞自噬也能清除入侵胞內的細菌，是一種宿主細胞抵禦細菌感染的重要機制。某些細菌已經進化出一些機制來規避宿主細胞自噬，以達到在宿主細胞內生長和增殖的目的。

「我們希望通過研究嗜肺軍團菌規避宿主細胞自噬的機制，為開發有效的抗菌藥物提供途徑。」吳耀文博士說。

研究表明，嗜肺軍團菌通過IV型分泌系統可將毒性效應蛋白RavZ注入宿主細胞，抑制宿主細胞自噬活性，從而使細菌在細菌-宿主競爭中獲得優勢。由於缺乏合適的研究工具，RavZ如何識別和切除 LC3-PE從而實現對細胞自噬的抑制一直困擾著科學家們。

吳耀文團隊巧妙地利用化學方法合成製備了一系列末端修飾的LC3蛋白質複合物，利用這些化學修飾的蛋白質工具，他們研究了RavZ作用於LC3-PE的結構-效能關係，再結合結構生物學、生物物理和細胞生物學方法，首次揭示了RavZ識別和切除 LC3-PE的分子機制。

研究顯示，嗜肺軍團菌感染宿主細胞後，將毒性效應子RavZ注入宿主細胞，RavZ首先通過自身包含的LC3 作用域(LC3-interacting region，LIR)與膜上的LC3結合，同時通過碳端結構域特異地與自噬體的膜上的磷脂醯肌醇3-磷酸（Phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P）結合。RavZ還通過一個疏水性的α-螺旋（α3）插入到膜中，得以把LC3-PE的磷脂醯乙醇胺脂鏈從膜中「拔出」，從而形成RavZ與LC3-PE的複合物，RavZ再利用其蛋白酶活性切除LC3-PE的脂鏈，使得LC3蛋白質無法再重新脂基化，最終導致細胞自噬體無法形成，從而抑制了宿主細胞的自噬活性，嗜肺軍團菌得以在宿主細胞內存活。

「嗜肺軍團菌的毒性效應子RavZ演化出『鑷子』和『剪子』雙功能，前者把LC-PE從膜中拔出，後者特異地把LC3-PE的脂鏈切除，就像做外科手術一樣，是一個非常精巧的分子機器。這可能是細菌在進化過程中，為了抵禦宿主細胞自噬的清除，演化出來的一種非常聰明的抵抗機制。」吳耀文博士解釋說。

這項研究不僅揭示了一種全新的細菌與宿主的作用機制，而且通過對這一機制的研究，該團隊還找到了抑制RavZ活性的有效途徑，他們發現一個多肽化合物可以很好的抑制RavZ對LC-PE的剪切，這為進一步開發特異的抗菌藥物提供了廣闊的前景。

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