癌症生物學系列知識介紹——細胞的增殖和凋亡

癌細胞和正常細胞都利用相同的「通用型分子工具箱」來協調細胞的增殖和凋亡。癌細胞與其相對應的正常細胞的區別在於其放鬆了調控的嚴密性，在正常細胞不能生存和增殖的時候，卻允許癌細胞生存和增殖。然而，這種差異其實是非常細微的。

目前，大部分針對快速增殖癌細胞的治療（最常見的比如化療）同樣也殺死了快速分裂的正常細胞，這也是導致產生與該治療相關的劑量限制性毒性的常見原因。如果要開發對腫瘤更具有選擇性的診斷和治療策略，就需要對癌細胞和正常細胞增殖和凋亡的不同調控機制有更深入的理解。

癌度將簡要介紹一些重要的分子通路，描述在癌症中這些通路是怎樣改變的，並帶您領略幾個與細胞增殖和凋亡相關的研究新領域的例子。

前言

眾所周知，細胞的產生和死亡都會受到精密的、由基因編程的調節通路的控制。在正常發育的組織中，這些通路能夠指定細胞在何時、何地進行增減，像一台嚴絲合縫的精密儀器在運轉。

癌症是一種經歷多個階段的進展性疾病，每一個階段與特定分子、基因和細胞改變有關，使其獲得越來越多的惡性表型。從一個階段進展到下一個階段是由基因自發變異和選擇的演化過程推動的。因為具有競爭優勢，獲得惡性特性的腫瘤細胞亞型的數量不斷增加。最終，通過多次變異、選擇和擴增，腫瘤細胞從早期的良性腫物演進為致死的癌症。沒有持續的細胞增殖和細胞存活，這種演變的過程就不會發生。

來自古埃及的文字第一次描述了「癌症」的典型特徵：信號通道的缺陷會導致非正常細胞的累積。近期的研究完善了對癌細胞重要生物學功能的認識，這些功能將其和正常細胞區分開來。

這些「腫瘤表徵」包括：

獲得持續增殖信號，

逆轉生長抑制作用，

實現增殖永生化，

阻止程序性細胞凋亡，

變得具有侵襲性，

使基因組不穩定以增加表型變異，

招募宿主細胞以促進腫瘤的生長和擴散。

這7個表徵中的5個與控制細胞增殖和凋亡的調節系統直接相關。

細胞增殖

細胞的分裂周期是指由親代細胞分裂結束到子代細胞分裂結束所經歷的過程，可分為四個階段：

1

G1期，即DNA合成前期，或者叫第一間歇期，指從有絲分裂完成到DNA複製之前的間歇時間，這一時期主要合成RNA和核糖體。

2

S期，即DNA合成期，指DNA完成合成倍增與複製的時期，這一時期主要合成DNA、蛋白和酶。

3

G2期，即DNA合成後期，或者叫第二間歇期，指DNA複製完成到再次有絲分裂開始之前的一段時期，這一時期主要合成RNA和微管蛋白，是有絲分裂的準備期。

4

M期，即有絲分裂期，這一時期是細胞分裂的連續過程。

5

G0期，即靜止期，這一時期細胞長期處於靜止的非增殖狀態，在G1期明顯延長時出現。

正常條件下，體外培養的一個典型細胞S期一般是不變的，需要8小時。M期大約需要1小時，G2期大約為2小時。G1期的時間波動很大，其範圍可以從幾分鐘到幾天甚至更長。絕大多數成年人體的細胞增殖不活躍，處於類似G0的狀態。細胞的增殖通常被限定於一小群幹細胞中，以維持體內組織的穩態。因此，細胞增殖很少是通過調節細胞分裂周期發生的速度來調控的，而是通過調節參與細胞分裂周期的細胞數量來調控的。

核心細胞周期調控系統

驅動細胞周期分裂各個階段轉換的核心機制是由一系列的絲氨酸或者蘇氨酸激酶組成，它們統稱為細胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）。細胞周期檢查點的轉換和由一個階段進展到下一個階段最終都需要激活不同的CDKs。

CDK酶的活化需要一種細胞周期蛋白調節亞基，在此基礎上還需要細胞周期蛋白/CDK複合體上的一系列磷酸化和去磷酸化事件的發生。另一個調節層面是被稱為CDK抑制劑（CKIs）的多種蛋白抑制劑家族，它們能夠抑制CDK的活性或者阻滯它們的激活。總的來說有兩類CKI，一類對多種CDKs具有廣譜抑制作用，另一類特異性（專門固定）的作用於細胞周期蛋白D/CDK4或D/CDK6酶。

影響腫瘤發生的基因分為兩類：

一種是致癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，這些基因發生了激活突變，驅動了腫瘤的增殖，它們可以比作是汽車的油門，正常時候輕微踏上，結果突變的癌細胞是一直踏著，而且松不開了，因此使用相應的靶向藥物去阻斷，達到抗腫瘤的目的。

另一種基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它們負責調控腫瘤細胞的增殖，就像是汽車的剎車一樣。需要注意的是抑癌基因的突變是比較隨機的，基因的任何位置、不管發生任何形式的突變，只要這個突變導致該基因失去功能，或者功能降低，都可能影響到腫瘤的發生。

抑癌基因的本質形象化來說，就是細胞具有的一個內在的防故障機制，當正常細胞周期調節的錯誤被感知到的時候，這種機制就會被觸發以阻止細胞的增殖。當這種防故障機制失效後，癌症的可能性大大增加了。

其中一個重要的防故障通路是以TP53腫瘤抑制基因為中心。TP53是人類癌症中突變頻率最高的基因，是一個典型的抑癌基因。它的激活會使檢測細胞損傷和應激的多個檢查點失效，而且會增加基因組的不穩定性，這些因素都會加速基因突變的累積進而推動癌症的進展。

RB1是另一個典型的腫瘤抑癌基因。它的突變失活會引起遺傳性的小兒腫瘤，即視網膜母細胞瘤。幾乎在每一個檢查過的人類癌症中都觀察到不同頻率的RB1突變。

圖：腫瘤抑癌基因TP53、PTEN、RB1和APC的突變形式、頻率

PI3K/Akt/mTOR信號通路的細胞生長調控

目前對細胞周期的大部分認識都集中於DNA複製和有絲分裂上的調控。然而，對於快速增殖的癌細胞，需要的能量要遠遠超過用於DNA複製和有絲分裂的總量。通俗的說，癌細胞為了變大變強，需要營養和能量的補充和支撐，比如蛋白質、脂質、碳水化合物等。那麼由誰來調節和提供合成代謝進程的動力呢，就是PI3K/Akt/mTOR通路了。

PI3K是一個能夠調節細胞的生長、增殖和分化的酶。Akt是一個涉及糖代謝、細胞增殖和凋亡的絲氨酸/蘇氨酸激酶。

mTOR是一個絲氨酸—蘇氨酸激酶，屬於PI3K相關的激酶家族，參與介導生長、營養、能量獲取等來調控細胞的增殖、凋亡等。

細胞能量調節增殖

為了生長和增殖，細胞必須迅速地產生能量或者ATP。產生ATP的過程，正常細胞與癌細胞的新陳代謝有所不同。成年人肌體的大多數細胞增殖不活躍，細胞主要通過糖酵解和氧化磷酸化生成ATP。

癌細胞的代謝會發生顯著的改變。改變後的代謝一方面維持癌細胞的高速增殖，另一方面幫助癌細胞逃避檢查點（類似於警察）的監測。這裡面有一個非常關鍵的節點，我們把它叫做AMPK蛋白激酶，它既連接能量通路，又連接細胞生長增殖通路，維持細胞內的能量平衡。多種疾病與細胞的新陳代謝和AMPK功能的失控相關。

在癌症中，有一點是明確的，失控的細胞代謝、生長、增殖之間的協調作用對腫瘤發生來說是至關重要的。PI3K/Akt/mTOR和AMPK信號通路的改變確保合成代謝過程適合於支持細胞增殖，而細胞代謝的改變可以確保癌細胞在它們所處的經常缺氧的腫瘤微環境中，能夠生成足夠的ATP和必需的輔助因子。

細胞凋亡和核心凋亡調控系統

細胞凋亡是一個有序的基因編程的細胞死亡形式，是正常發育和組織穩態所必需的。凋亡的調控與細胞周期調控是類似的，都是由特定的信號通路和蛋白激酶所控制。細胞凋亡的核心調控機制是細胞凋亡蛋白酶。凋亡蛋白酶能進一步劃分為兩個亞類：啟動凋亡蛋白酶和執行凋亡蛋白酶。

凋亡性細胞死亡的一個最明顯的與眾不同的特點是細胞核和DNA的濃縮及其最終的破碎，且死亡細胞通過吞噬作用被有效清除。這些過程基本上是通過細胞凋亡蛋白酶控制的蛋白水解來發揮作用的。

癌症中凋亡調控系統的分子改變分為3類：

（1）核心抗凋亡基因的上調。

（2）核心促凋亡基因的下調。

（3）參與核心凋亡調控系統的上游信號通路的紊亂。

對於前兩類，常見的是BCL2家族成員的表達上調和下調，這是一個致癌基因，研發BCL2蛋白的抑制劑也成為熱點。對於第三類，TP53是經典例子。

癌細胞不適當的積累和擴散是腫瘤最典型也是其威脅生命的特徵。癌細胞的這種能力使腫瘤得到進化並適應各種不利的環境條件，包括那些有意施加的治療方法所引起的改變，使得癌症的有效治療變得非常困難。細胞天生具有很強的增殖能力，這種能力遠超出其正常發育和體內穩態的需要。億萬年的時間，我們人類已經進化出非常精密的方法來約束和限制這種能力，當各種因素導致這種有序的調節系統崩潰時，細胞天生的增殖能力以癌症的形式顯露出來。

「惡魔已經脫離了瓶子的束縛，潘多拉魔盒已經打開」，雖然現實很殘酷，但事物都是辯證的，這些缺陷的發現的作用機制的研究也將成為腫瘤診斷和治療的有效工具。

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文章來源：

1、《分子診斷與腫瘤個體化治療原則》

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