大毛孔理論能治癒慢性疼痛

【與慢性疼痛相關的可視化受體P2X7】康奈爾大學的研究人員首次研究出了一種與慢性疼痛相關的可視化受體P2X7。可視化受體的形狀也使他們有了第二個突破性發現：他們觀察到測試的五種止痛藥分子在其預期的地方沒有與受體結合，這可以解釋為什麼這些止痛藥在人類患者中沒有功效。

該發現於2016年12月9日在eLife雜誌上發表，為創造有針對性和有效的分子治療慢性疼痛奠定了基礎。

慢性疼痛影響10％的成年人口。 它還伴隨著諸如類風濕性關節炎和偏頭痛的病症，疼痛管理在患者護理中仍然至關重要。然而，慢性疼痛並不總是對現有止痛藥物有反應。

缺乏有效藥物的部分原因是科學家對於疼痛的知識有限。康奈爾研究人員一直在研究稱為P2X7的受體，其結合稱為ATP的分子。靶向P2X7的許多藥物通過與ATP分子競爭空間而起作用，佔據P2X7表面的凹槽與ATP將自然結合。科學家認為，防止ATP與P2X7受體結合應該能阻止疼痛信號。

針對P2X7的藥物研究已經顯示出有希望的結果。 然而，人類的臨床試驗卻令人不太滿意。為了了解為什麼這些試驗在人類中失敗，由獸醫學分子醫學系助理教授Toshimitsu Kawate領導的一個團隊決定將受體的形狀可視化。結果令人吃驚，他說：「藥物沒有在我們預期的地方結合，我們實際上是震驚的。」

為了嘗試研究這個發現，Kawate和他的團隊必須看到受體的結構。 在康奈爾高能同步加速器源（CHESS）上使用X射線晶體學，Kawate以3.5埃的解析度創建了受體的圖像，大約是頭髮寬度的千分之一。

他們發現P2X7是一個「優雅」的分子，包含三個海豚狀亞單位基的「海豚吸蟲」錨定在細胞膜中。這些吸嘴作為一個可以扭曲打開或關閉的「相機快門」 - ATP可觸發的動作。在沒有ATP的情況下，吸嘴形成封閉的構象。當ATP分子與海豚狀單位的上部結合時，吸管以螺旋運動旋轉，並在細胞膜中形成孔，允許水，離子和其他小分子通過。

與其他離子通道蛋白相比，P2X7具有一個有趣的特異性。它主要用作正常孔，但有時它轉化為大孔，並允許分子達900道爾頓，這是通過膜定量原子水平質量的單位。

這個大孔轉換過程是Kawate希望研究的，以了解原因以及大孔轉換髮生的頻率。一些理論認為，在病理狀況下，大孔隙構象可能是造成疼痛的原因。例如，致痛分子可以通過P2X7通道從細胞內釋放到周圍組織。

Kawate正在設計遺傳或化學捕集阱以捕獲P2X7大孔，使他能夠可視化結構並了解其生物學意義。了解哪些生理條件以及如何轉化發生可能有助於操縱受體，例如設計可捕獲P2X7並阻止其轉化為大孔隙狀態的小分子。「這可能有助於治療幾種類型的慢性疼痛，例如與腸易激綜合征相關的，被認為是P2X7的大孔引起的。」

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