基因缺失為藥物研發開路

基因缺失可以為基因如何產生作用提供有價值的線索，也可以為藥物研發提供新的思路。在巴基斯坦的一項研究中，研究者對10503名成年人開展了關於心臟方面試驗，其中1843名參與者至少有一種基因，兩份拷貝都存在缺失，近日研究者將報告結果在線發表在Nature上。

在此期間，研究者通過抽取參與者的血液實時記錄200多種參數數據，其中包括血壓、心率、血糖水平、膽固醇、激素含量等。通過研究突變基因缺失如何影響這些參數可以找出那些基因可以作為新葯研發潛在的有效靶點。默克製藥人類遺傳學家Robert Plenge表示，將這些遺傳數據和醫學記錄結合可以為將來的許多臨床應用提供有效的數據集。

「以往科學家通過敲除小鼠的基因了解到基因編碼異常可以影響小鼠的生長發育和行為表現。目前仍需要進行類似的動物研究，但對自然缺失某些特定基因的人類進行這樣的研究對於探明人類疾病的基因基礎則具有不同尋常的意義。」在Nature同期的一篇評論文章中，Plenge如此寫道。

通常情況下，每個人會從父母一方中各繼承一個破損拷貝和一個健康拷貝。但在這項研究中，39％的參與者具有近親關係，基本上為堂（表）兄弟姐妹，這大大增加了子代遺傳兩份突變拷貝的概率。在1843名參與者中，有1504名存在兩份基因拷貝均存在單個基因缺失的現象，其餘則至少有一個基因缺失。有位參與者經預測其中6個基因缺乏功能。

在這項研究中，Sekar Kathiresan和他的團隊發現有位參與者的兩份APOC3基因拷貝均存在失活突變，而他們先前就已經發現有一份APOC3突變拷貝的人更不容易得心臟疾病。ApoC3蛋白可以阻止膳食脂肪被人體代謝清除。有一份突變拷貝的人體內脂肪更容易被消除，減少堵塞在動脈血栓的量。科學家們認為，使ApoC3蛋白失活的藥物也可以降低具有兩個有效拷貝的個體心臟病發作的風險。

但是有一個問題。科學家擔心完全消除ApoC3蛋白活性的藥物可能是危險的。先前涉及20多萬人的基因組學研究並沒有遇到存在兩個拷貝APOC3均缺失的個體，這表明人們可能不能完全沒有這種基因。而對血液中幾乎完全不存在ApoC3蛋白的個體研究發現沒有這種蛋白似乎並沒有什麼不好。

研究人員對1位男性參與者的28個家族成員進行了進一步的研究，這名男子兩份拷貝APOC3缺失，他的妻子（他的表/堂妹）和9個孩子也缺失APOC3。研究人員讓這個家族中的13個參與者（6個缺失APOC3，7個兩份基因拷貝正常）吃奶昔，兩份基因拷貝正常的參與者吃完後6小時內甘油三酯的水平飆升了2到3倍，而基因缺失的參與者甘油三酯水平未發生變化。這項結果表明APOC3可能成為心臟病和高血脂藥物治療的一個明確靶標。

參考資料：Gene knockouts in people provide drug safety, effectiveness clues

（轉化醫學網360zhyx.com）