環境不僅影響身體，還能影響基因？

霾污染中的北京鳥巢。趙亞傑/攝

編譯 | 趙政東（上海科技大學博士生、《知識分子》編譯小組成員）

責編 | 葉水送

基因與環境，無疑是一項宏大的議題，因為要將基因、表型和環境三者之間建立起因果聯繫，其實十分困難。然而，生物醫學的發展，可讓我們對這一問題的認識更加深入。

我們對霾污染並不陌生，有害顆粒物對人的呼吸系統、心血管系統等有巨大的傷害，進而影響我們的健康。但科學家還關注另外一個問題：霾污染等環境污染在多大程度上會影響我們的基因以及表觀遺傳過程，即環境除了影響我們「外在」的身體，還會不會影響我們「內在」的基因或遺傳物質呢，這種影響會不會傳遞給我們的後代呢？

答案是肯定的，但具體情況比較複雜，這種影響也不會在短期內產生。經過千萬年的自然選擇，地球上的生命已適應了各種不同的環境。比如，人類的祖先從非洲走向世界各地時，面對不同的食物以及海拔等因素，基因組發生了深刻的變化，從而來適應環境的變化。

環境帶來的影響還發生在細胞水平，比如在免疫系統中，與外在、內在的因素的互動會重塑我們免疫細胞，從而維持我們的穩態與健康。科學家們還發現，對環境的適應不僅會發生在遺傳水平（即DNA序列的變化），還可能通過表觀遺傳（即不依賴與DNA序列變化的遺傳）的機制，傳遞到下一代。

現代社會快速變化的飲食習慣、生活方式以及外界環境，對我們的基因產生的影響，對我們的生理狀態產生了影響，比如肥胖與II型糖尿病的發展等。近日，Science刊發了一系列聚焦基因與環境的綜述文章，我們簡要介紹給中文讀者。

從非洲走向世界：我們祖先的基因發生了哪些變化

現代人始於20萬年前的非洲。在過去的10萬年里，他們走出非洲，從熱帶走向北極，從高海拔到低海拔，甚至走向了不毛之地。在這一過程中，他們遇到了各地的原始居民，如尼安德特人、丹尼索瓦人等，彼此相互進行了基因交流，從而使得非洲現代人的基因組中摻入了1 ~ 6 %的已滅絕古人種的基因。不僅如此，非洲原始人內部也發生了基因融合的現象，但是由於遠古居民的DNA往往保存不完整，且迄今沒有找到遠古非洲居民的基因組，這使得對基因融合的定量研究做起來很困難。

圖2 世界自然環境特徵與基因變化簡圖

在過去的1萬年間，人類從狩獵—採集的生活方式轉變為農牧業，並在世界各地定居下來，在各地環境（比如高海拔，極冷的環境，各種病原體等）的選擇壓力下，我們祖先的基因經歷了哪些變化呢？圖2演示的清晰的基因地理圖，我們可看到在瘧疾橫行的撒哈拉以南的非洲地區，在極端寒冷、陰暗的阿拉斯加、加拿大以及格陵蘭島等地，在以海洋食物等高脂食物為主的地區，在潮濕、炎熱、寄生蟲和病菌流行的熱帶雨林地區，人類的基因組都發生了明顯的變化，這些變化使我們適應寒冷、消化高脂食物、抵擋高能的輻射、以及對抗病原菌等，從而變得彼此不同。

人類生活在平均海拔高於2500米的高原，由於低氧環境，往往有致命的危險。但生活在這些地方的人們歷經了數千年的環境適應，已經進化出一套適應低氧環境的機制，表達很多低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF），從而來幫助他們克服低氧環境帶來的影響。Nature曾發表一項研究稱，藏人和夏爾巴人的高海拔基因源自丹尼索瓦人，研究者還測序了40名藏人和40名漢人的EPAS1基因，發現藏人和漢人的祖先在大約2750年到5500年前分離，因此，EPAS1基因片段在一些人身上無法找到。另一個例子是，生活在青藏高原、安第斯山脈的人，一個促進低氧環境適應的酶（EGLN1）在他們身上都高表達，這是進化過程中的一種趨同進化，即在類似的環境刺激下，生命體逐漸趨向於相同的方向進化，以適應外界的環境條件。

圖3珠穆朗瑪峰基地、尼泊爾昆布地區冰瀑當搬運工的夏爾巴人，圖片來自Max Lowe/National Geographic Creative

肥胖與II型糖尿病：基因之過 OR 環境之過？

全世界有10%的人口已經或者將要罹患II型糖尿病（type 2diabetes , T2D），40%的成年人超重或肥胖。現在的研究認為，基因（即遺傳因素）對肥胖和II型糖尿病的影響分別占約70%和35%的比例，因此它們也被視為「生活方式病」（diseases of lifestyle）。到2011年為止，研究者共發現了超過36個基因可增加患上II型糖尿病的風險。圖4列出了一些與之有關的基因，部分基因與胰島素的功能相關，如引起肌肉功能障礙的基因TBC1D4，使脂肪細胞異常分布的基因TBX15等；另一部分基因的變化可導致胰島素分泌異常，如與胰島發育有關的基因PAX4等。

圖4 多種因素均可誘發二型糖尿病

除了基因因素以外，生活方式和外界環境對肥胖與II型糖尿病也有十分重要的影響。如下圖5所示，列出了五大類因素，如微生物組、飲食、能量代謝、幼年生活影響等。

圖5 後天環境和生活方式對肥胖與II型糖尿病的影響

圖6 胎兒發育與成年後II型糖尿病的關聯示意圖

值得注意的是，懷孕期間母親的營養狀況會對嬰兒的出生體重有較大的影響，出生體重過輕或者過重都會加大嬰兒日後患病的幾率，如圖6所示。

免疫細胞：如何以不變應萬變

免疫系統是我們體內最繁忙而動態變化的系統，它要不停地監控外來的有害物質（病菌、寄生蟲等病原體），還要不斷地盯防體內那些不老實的細胞，比如一些癌變的細胞，在它們想要侵害正常細胞時，免疫細胞能及時將它們清除。免疫系統的這種對環境的快速反應主要依賴於眾多的免疫細胞，有的細胞在外界環境變化時快速做出相應，如巨噬細胞會對細胞殘片及病原體進行吞噬，所謂的吞噬即吃掉以及消化，並激活淋巴球或其他免疫細胞，令其對病原體做出反應（圖7A）。

在損傷、炎症等應激狀態下，造血幹細胞會分化以調節和維持體內血液系統各個細胞組分的生理平衡（圖7B）。再比如不同的炎症介質會誘導見充質幹細胞極化分型並表現截然相反的免疫調節作用，具有可塑性（圖7C）。還有的細胞（如巨噬細胞、T細胞）會存在於不同的組織，並與之相適應（圖7D）。

圖8：免疫細胞與環境相互作用的遺傳機制

那麼，免疫細胞的基因組是如何適應如此多樣的功能呢？上圖提供了幾種機制，如動態轉錄，使快速產生功能蛋白；像電路一樣複雜的調節環路，並可以對各種模塊進行再利用；同一類型細胞在不同組織中有不同的表觀基因組等等。

隔代遺傳：不以DNA序列為基礎的遺傳模式和機制

圖9：柳穿魚的兩種不同對稱的花瓣

遺傳的載體是DNA。正是我們分別繼承了父母的一套DNA，所以我們也遺傳了父母的一些特徵等。然而，現在清楚的是，在多種生物體中，有不基於DNA序列的遺傳存在，在微生物、植物和無脊椎動物和脊椎動物中都有這樣的例子。比如上圖中，左邊的花朵就是著名的柳穿魚（Linaria vulgaris），花瓣是兩側對稱的。而右邊的花，其花瓣則是輻射對稱的，像戴著五角星的小喇叭。然而，她們都是柳穿魚！這曾經讓18世紀著名植物學家，也是現代生物學分類命名奠基人的林奈（Carolus Linnaeus，1707年－1778年）感到十分鬱悶。他最後決定假裝看不見她，在他的《植物種志》中也沒有提到這個植物。現在我們知道，這種花瓣對稱性的變化不是因為基因序列發生突變，而是在於一個叫Lcyc的基因，其DNA序列發生了甲基化，而這一切都是在自然界中發生的。

簡而言之，在自然界中，遺傳包括了兩種模式，一種如下A所示，將DNA和表型標記直接複製，傳遞給第二代。另外一種，如B所示，在發育的過程中遺傳的信息會被重建。

圖10：遺傳過程中的複製與重建

基因本身並不能完全決定我們的未來，環境對我們的基因也會產生深刻的影響，但是這種影響並不會「迅速」改變我們。它可通過環境壓力改造我們的基因組，通過表觀遺傳等機制等影響我們的基因的表達；或改變我們的生理和病理狀態，從而使我們患上一些疾病等。真正的挑戰在於，如何讓我們的身體去應對有害的環境，研究人體怎麼在遺傳和表觀遺傳上對外界因素的反應，將有助於我們和我們的後代避免罹患疾病。

參考資料

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3. Yosef N, Regev A. Writ large: Genomic dissection ofthe effect of cellular environment on immune response[J]. Science, 2016,354(6308): 64-68.

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5. Zahn L M, Purnell B A. Genes under pressure[J].Science, 2016, 354(6308): 52-52.

製版編輯：鄧志英丨

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