Baran組Science：脫羧-硼化反應新進展

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硼在元素周期表中位於第二周期IIIA族，價電子結構為2s22p1，與其他元素化合呈電中性狀態時形成三個共價鍵，這一開殼層結構決定了硼具有Lewis酸性，可以與多種Lewis鹼及親核試劑發生可逆結合。基於這一特性，硼在材料及藥物設計中得到了日益廣泛的關注。硼常以硼酸或硼酸酯的形式存在，在材料領域可以用作潤滑油中減磨抗磨的添加劑、橡膠—金屬粘合促進劑、聚合物中的穩定劑等，人們還利用硼酸的可逆共價鍵合作用開發設計了不同自組裝納米材料及化學感測器。在藥物化學中，硼酸的pKa通常在4.5-8.8之間，具有相對合適的酸鹼度，可以作為生物電子等排體引入藥物分子中改變先導化合物的物理、化學性質，通過可逆共價鍵合作用調整藥物在靶點蛋白的停留時間，同時避免發生永久結合而導致毒副作用。

說起硼酸在化學合成中的應用，人們對著名的Suzuki反應一定不會陌生，該反應利用芳基或烯基硼酸（酯）在Pd催化劑的作用下與不同芳基及烯基鹵代烴發生交叉偶聯，由此硼酸作為很好的芳基及烯基供體用於設計一系列的金屬催化過程，與此同時，人們已開展了簡單高效的方法來合成芳基及烯基硼酸。然而烷基硼酸受多種因素的影響在合成上面臨很大的難題，目前設計的不同方法大多需要從頭合成、步驟繁冗，且底物官能團兼容性有限，這使得不同分子進行後期修飾烷基硼酸受到嚴重的限制，阻礙了烷基硼酸在各方面的應用。

最近，美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授實驗室解決了這一問題，他們利用自然界中廣泛存在的羧酸作為原料，在Ni催化劑的作用下以B2Pin2作為硼源，通過脫羧-硼化過程簡單高效地得到烷基硼酸產物。該反應對於不同烷基羧酸具有良好的適用性，甚至可以用於多肽與天然產物中烷基硼酸的引入，很好地解決了分子後期修飾的問題。該工作成果發表於Science上，Chao Li和Jie Wang為並列第一作者。

脫羧-硼化反應。圖片來源：Science

作者想到利用羧酸為原料實現向硼酸的轉化同樣是受到前期工作的啟發，將烷基羧酸衍生化得到具有氧化還原活性的酯（例如N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯，以下簡稱RAE）可以模擬烷基鹵代物用於Ni或Fe催化劑作用的交叉偶聯反應中，目前已實現了不同形式的C-C鍵形成過程。他們同樣借鑒了George C. Fu關於Ni催化劑作用下烷基鹵化物的Miyaura硼酸化反應，於是設想將烷基羧酸轉化為相應的RAE，利用上述過程將烷基羧酸轉化為硼酸。

本文部分作者（從左至右）：David Peters、Ming Yan、Jie Wang、Chao Li、Lisa Barton。圖片來源：Madeline McCurry-Schmidt / TSRI

Baran團隊通過大量的實驗最終實現了這一轉化。他們以2-甲基-4-苯基丁酸為模板底物，將其轉化為相應的RAE，隨後以常見的B2Pin2作為硼源，利用DMF作為混合溶劑促進底物的溶解，通過預先混合NiCl2·6H2O與聯吡啶配體製備得到催化劑用於Ni催化的過程。值得注意的是，反應中MgBr2·OEt2同樣具有至關重要的作用，在不加入MgBr2·OEt2的情況下沒有預期產物生成。作者推測直接實現B2Pin2向Ni催化劑的轉金屬化過程較為困難，通過鎂鹽作為媒介則可以促使這一過程的發生。

反應條件的優化。圖片來源：Science

這兩步反應可以一鍋法實現，對不同官能團修飾的烷基羧酸底物均具有普適性，且反應條件也具有絕對的優勢。例如從立方烷羧酸出發，製備相應的溴化物需要在Br2和HgO存在下利用條件苛刻的Hundsdiecker反應構建，相比之下，烷基硼酸化過程要溫和許多，這對於該反應進一步拓展到其他領域的應用是十分關鍵的。

底物普適性的考察。圖片來源：Science

作者同樣通過天然產物的後期修飾來展示這一方法的優越性，比較典型的是完成了抗生素萬古黴素的脫羧硼酸化轉化。該天然產物分子中存在四個甲基苯氧基、兩個TBS修飾的羥基、兩個氯代芳基、六個仲醯胺基、一個伯醯胺基、一個仲胺基和七個可差向異構化的手性中心，對於如此複雜的官能團修飾，該反應仍舊可以高選擇性地實現羧基的單一轉化。他們還與Calibr教授合作，用該方法製備了人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的硼酸衍生物。該蛋白酶是治療囊性纖維化和慢性阻塞性肺部疾病的重要靶點，此前Calibr教授一直致力於該蛋白酶抑制劑的設計，但II期臨床試驗均以失敗告終。他們嘗試了Baran教授的方法對其進行烷基硼酸修飾，發現所得到的衍生物比母體具有更強的藥效。藥物化學家Derek Lowe提到，藥物分子的烷基硼酸修飾從生物學的諸多角度考慮是絕對可行的，但以往在合成上存在困難往往被忽視，該脫羧—硼化過程無疑為藥物分子的設計提供了一條更廣闊的途徑。為此Phil S. Baran謙虛地回答，自己在生物方面一竅不通，萬萬沒想到該化學反應可以在生物及醫學領域做出如此貢獻。

天然產物萬古黴素的後期修飾。圖片來源：Science

——總結——

說起Baran教授的貢獻，該化學反應或許只是冰山一角。他打破了天然產物全合成單純作為合成藝術的慣例，不同於以往合成只為了數據表徵，他的工作往往更加務實。他重視合成方法的高效性，且在設計反應之初便考慮到反應規模的擴大，用他的話講：天然產物的合成最終應該實現以克級規模為標準。筆者記得他設計的二氟甲基亞磺酸鋅（DFMS）試劑，這種二氟甲基化試劑可以通過自由基途徑實現一系列芳香烴的氟烷基化過程，甚至在茶水中也可以實現相應底物的轉化。麻省理工學院的Stephen L. Buchwald教授評論道：「這種方法將在學術界和製藥行業的實驗室中立即投入使用。」這是Baran教授設計化學反應的理念，也會是所有基礎研究走向實際工業生產的借鑒與要求。

Decarboxylative borylation

Science,2017, DOI: 10.1126/science.aam7355

導師介紹

Phil S. Baran

http://www.x-mol.com/university/faculty/668

部分內容編譯自

http://cen.acs.org/articles/95/i16/Easy-access-boronate-esters-boronic-acids.html

（本文由夜若嵐塵供稿）

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