Science：能給特定細胞遞送藥物的新技術

近期Science上報道了由美國杜克大學和霍華德-休斯醫學研究所的研究人員開發出來的一種新方法——DART（Drugs Acutely Restricted by Tethering）。這種方法可以將藥物運送給大腦中特定類型的神經元，從而為研究神經系統疾病提供前所未有的能力，同時也有望更有針對性地治療這些疾病。

在此項研究中研究人員運用DART方法揭示出帕金森病模式小鼠中的行動困難是由AMPAR控制的。AMPAR是一種突觸蛋白，能夠讓神經元接受大腦中其他神經元快速傳來的信號。這些結果揭示出為何近期一種AMPAR阻斷藥物的臨床試驗結果不佳，並且提供一種新方法使用這種藥物。

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DART方法的優點和原理

作者在論文中將DART方法和目前應用於動物行為研究的工具進行比較（如圖）：傳統藥理學擁有靶向蛋白準確和作用迅速的優點，但細胞特異性差；遺傳編碼的工具（如光遺傳、化學遺傳工具）雖然細胞特異性強、作用迅速，但其靶向的細胞，無法特異操作細胞上的特定蛋白；基因編輯技術同時具有細胞特異性和蛋白特異性，但耗時長。而DART技術具有上述所有優點：細胞、蛋白特異性強，作用又迅速。

DART的工作機制是對一種特定類型的細胞進行基因編程，使之表達來自細菌的一種惰性酶HaloTag。研究人員在HaloTag上連接了TM跨膜區域，這樣HaloTag就可以獨立表達並錨定在細胞膜上，同時不影響細胞本身蛋白的表達。如圖所示，通過改造HaloTag的配體HTL（末端連接藥物Rx），達到了HTL與HaloTag結合、將藥物靶向性作用於特定受體的效果。

當研究人員注射某種AMPAR阻斷藥物時，HaloTag會捕獲這種藥物並將它附著在特定細胞的表面上。研究人員注射非常低劑量的藥物，目的是讓它不會影響其他的細胞。當這種藥物被酶HaloTag標記的細胞表面所捕獲後的幾分鐘後，它的濃度比其他任何地方高100～1000倍。

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用DART方法找到帕金森病運動障礙的原因

在利用帕金森病模式小鼠開展的實驗中，研究人員將這種HaloTag附著到在基底神經節（大腦中複雜運動控制的區域）中發現的兩種神經元上。一種神經元是D1神經元，被認為發送「運動」指令。另一種神經元是D2神經元，被認為發揮著相反的作用，提供阻止運動的指令。

利用DART方法，研究人員將一種AMPAR阻斷藥物僅運送到D1神經元，僅運送到D2神經元，或者同時運送到D1神經元和D2神經元。當同時運送到這兩種神經元時，這種藥物僅改善運動功能障礙的幾種因素中的一種，這真實反映了最近的一項人體臨床試驗取得的結果。

隨後研究人員發現將這種藥物僅運送到D1神經元中不會產生任何效果。然而，令人吃驚的是，當將這種藥物僅運送到D2神經元中時，這些帕金森病模式小鼠的運動變得更加頻繁和更加快速，換句話說，更加接近於正常小鼠。利用DART方法，證實了帕金森病的運動功能障礙是由D2神經元中基於AMPAR的放電因素引起的。

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作者介紹該發現的意義

論文通信作者、杜克大學生物醫學工程助理教授Michael Tadross介紹：「在我們首次使用DART中，我們針對帕金森病中的神經迴路功能障礙的突觸基礎已獲得新的認識。我們發現靶向特定神經元表面上的特定受體能夠導致顯著的病情改善。這項研究標誌著行為神經藥理學的一個重大里程碑。我們在研究帕金森病模式小鼠中獲得的新認識是出於意料之外的，而且利用任何之前的方法是不可能獲得的。」

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參考資料：1）Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity；2）Homing system delivers drugs to specific neurons

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