野火燒不盡，春風吹又生——iPS細胞與人類之永生

看過美國電影《星河戰隊》朋友，可能都對其中的反派形象，外星巨甲蟲印象深刻。這些兩三個人高的外星鬼畜瞬間就能用大刀般的前肢屠殺一頭公牛（圖1），片子中的主角只是因為反應一時遲疑就被砍掉半條大腿。最終主角被戰友搭救僥倖劫後餘生，下一個鏡頭是他漂在一個充滿營養液的大罐子中，一系列的機械手像縫補丁一樣把類似人體組織的東西一層一層地補充到他的殘肢里（圖2），最終這位主角竟然又生龍活虎的去激斗大BOSS了。

圖1 電影《星河戰隊》劇照

圖2 電影《星河戰隊》中關於組織修復的畫面

這一小段的電影情節，體現出了至少兩種時下非常熱門的技術，3D列印和細胞再生。真是不得不佩服好萊塢編劇對於前沿技術的把握跟合理髮揮了，畢竟這部電影已經是2000年之前的老片了，那個年代公眾對於這兩個技術的了解可遠沒有達到如今的程度。

今天不說3D列印，就講講細胞再生，或者咱們可以用更加高大上的說法，再生醫學。跟可以一分為二的蚯蚓不同，人類自身的組織或者器官缺乏嚴重受損後重新再生的能力，這種能力歸根結底是一種細胞的全能分化能力，在人類的胚胎髮育階段，各個身體部分就已經完成了原始的構建。出生之後，構成身體的細胞也不能再像胚胎形成階段那樣重新分化，而僅僅是分裂增值，最終的效果就是成年之前全身細胞分裂增值速度快於死去細胞的凋亡分解，人的機體慢慢成長。到老年之後細胞增值分裂速度降低，最終人逐漸衰老死亡。要注意到，這裡提到的細胞分裂增值，僅僅是同種細胞之間，皮膚變皮膚，肌肉變肌肉。胚胎髮育形成胎兒後，一個受精卵就能發育成千變萬化的各種細胞這樣的全能分化本領，就徹底告別人類了。

人類對於自身再生能力的認知可謂是相當清醒的。古代有歃血為盟，結拜之前不光殺牲畜放血，也用利刃劃開自己手掌，滴血入酒，以示永不背叛。雖然當時諸位壯士可能要忍下一時的痛楚，不過沒多少天傷口就能癒合的不留疤痕，這說明了人類的機體還是有一定的再生修復能力。另外一個相反的例子，日本黑幫組織山口組時至今日還留有當年的習俗，斷指入盟。也就是說立志加入組織的人，需要經過最初的一場試煉，切去左手小指的第一個指節（圖3）。當然，人類手指可不是壁虎尾巴，這節小指也就永遠離開了立志入會的熱血青年。這種代價時刻提醒組員，加入組織是嚴肅和深刻的事情，沒想清楚的話就再好好想想吧。

圖3 山口組標誌性的斷指和紋身（來源：網路）

上面的故事好像有點離題，不過是體現作者想喚起各位讀者生活常識的良苦用心。確實，在目前的科技水平之下，人類相當有限的身體再生能力是貴為萬物之靈的人類深刻的傷痛。殘缺肢體的再生長，損壞組織，失能臟器的再修復，從古到今都是人類關於自身健康的終極追求之一。幸好，21世紀的第一個十年，一顆叫做iPS細胞的重磅炸彈引爆了整個醫學界。

2006年，日本京都大學教授山中伸彌率領的團隊在國際頂級期刊上發布了最新的研究成果。他們利用基因修飾技術，將已經失去了全能分化性的小鼠皮膚成纖維細胞改造成了具備全能分化性的胚胎幹細胞，改造後獲得的這種胚胎幹細胞可被進一步誘導分化成為各種各樣的身體細胞，例如心肌細胞，視網膜細胞，等等。iPS細胞這一名詞，全稱為誘導性多能幹細胞（induced pluripotent stem cell），縮寫名來源於各個英文單詞的首字母，至於為什麼刻意用i而不是I。山中伸彌教授的解釋是，希望該技術像當年風靡一時的iPod一樣，發揚光大。山中教授也因發現「成熟細胞可被重寫成多功能細胞（即iPS細胞）」而與約翰·格登爵士一同獲得2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

這裡對胚胎幹細胞的概念稍加解釋，我們都知道人類受精卵首先形成胚胎，然後胚胎髮育最後形成胎兒。胚胎幹細胞就是一種存在於胚胎中，可以分化發育成各種體細胞，進而形成各組織的特殊細胞，具有全能分化性。這裡您可能會有個疑惑，既然胚胎幹細胞已經這麼好了，那麼iPS細胞的發現又有什麼大意義呢？要知道，胚胎幹細胞的獲取，不可避免的要嚴重傷害乃至殺死胚胎，這在很多國家已經是法律上的殺人罪行了。所以，胚胎幹細胞的相關研究在各國都受到嚴格監管，實質上陷於停頓。而iPS細胞就不存在這樣的倫理問題，無需受精卵或胚胎，僅僅是提取一些體細胞，就可以將其轉化為與胚胎幹細胞相同的多能細胞，可謂是巨大的進步了。

那麼，山中教授又是怎樣獲得最初的iPS細胞的呢？最初的想法就是通過基因技術修改體細胞，看看是否能將其轉化為其他細胞甚至胚胎幹細胞。最初的實驗，一共有24個基因被修改，雖然過程相當複雜艱辛，至少獲得了期望中的胚胎幹細胞。之後，經過深入的研究，發現只要修改其中的4個，就能實現體細胞向胚胎幹細胞的轉化，這無疑是人類再生醫學研究史上真正的里程碑。

得到iPS細胞後，人類可以將其培養分化，得到所需的其他體細胞，最終將之用於身體損壞組織的修復（圖4）。長遠來看，利用iPS細胞分化培育成人體器官，再進行移植，將可能一勞永逸的解決器官移植源的緊缺問題。這裡讀者可能有所疑惑，難道進行組織或者器官移植的時候不需要顧慮排異反應了么？實際上，這正是iPS細胞再生技術的妙處所在。如果我們利用人類病患自身細胞加工形成iPS細胞，其所培養出的組織或器官在重新移植回病患體內後將被認定為自體組織，因而避開免疫系統的攻擊。

圖4 iPS細胞製作法 （來源：維基百科）

Step1:從身體取得細胞並加以培養。Step2:利用病毒載體，或是其他方式把特殊基因或是其產物（蛋白質）「導入」細胞。紅色的是已被「導入」的細胞。Step 3:當細胞群落形成，並利用ES細胞培養法進行培養。Step 4:培養後便會形成類似ES細胞的iPS細胞群。

早在2014年9月，日本理化研究所與神戶市立醫療中心所屬的中央市民醫院等機構聯合組成的醫療團隊已經完成了世界臨床歷史上首例利用iPS細胞成功進行的組織修復術。接受移植手術的病人之前不幸罹患滲出型老年性黃斑病變，這是一種相當兇險的眼部疾患。發病後將逐漸出現網膜中央部位的退化，視覺上漸次出現視物變形，變大或變小，最終造成視力喪失。醫療團隊從該患者自身皮膚中提取並製成iPS細胞，然後移植到本人的視網膜，患者術後視力逐漸恢復正常。 不過這一臨床案例從開始培養並分化iPS細胞到實施手術為止，大約耗時10個月，成本達到六百萬人民幣。所以該團隊此後將降低成本以及減少細胞培育時間作為未來的攻關方向。

實際上山中教授在獲得諾貝爾獎不久就提出了國際iPS細胞庫構想，從不容易使受體產生排異反應的特殊人群身上提取細胞並進行集中培養分化，將大大降低iPS細胞的培養時間和成本，並最終建立惠及各種人種的iPS細胞庫（圖5）。負責該項目的一位科學家提到，如果能夠收集到400個特殊供應者的此類細胞，就可用於全世界所有人的再生醫療。今年三月末，前文提到的日本醫療團隊已經成功利用他人的iPS細胞培育成的視網膜組織，為患有滲出型老年性黃斑病變的患者實施了植入手術。所用iPS細胞來自於京都大學iPS細胞庫，雖然是異體移植，但是排異反應將會非常輕微，術後病變的視網膜將會逐漸恢復正常功能。

同時，iPS細胞培養技術的發展也帶動了相關領域的研究。例如，日本科學家最近通過與纖維廠商合作，製造出了可以高效繁育iPS細胞的纖維織物培養基（圖6）。之前的細胞培育只能在玻璃培養皿中進行，繁育一次手術所需的細胞量需要上千個培養皿同時運作，空間成本高昂。今後，利用各種先進材料進行iPS細胞的培養將會大大節約場地和時間，將臨床手術的花費降低到普通人可以承受的水平（圖7）。

圖5 國際iPS細胞庫構想（來源：網路） 　　　　 圖6 纖維培養基（來源：共同社報道）

圖7 利用iPS細胞在三種不同形狀的樹脂模板上培育出的心肌細胞（來源： Scientific Reports | 7:45641 | DOI: 10.1038/srep45641）

iPS細胞的出現，讓再生醫學界擺脫了胚胎幹細胞研究相關的倫理桎梏，在短短的十年時間之內就從實驗室走向了臨床應用，造福於人類。雖然目前的科技水平僅能利用iPS細胞在體外形成細胞團或者人體組織，直接在體外培育成肢體甚至器官仍然任重道遠。然而不得不說，人類已經前所未有的接近了這一夢想。或許人類的技術能力有天真的到了可以隨意再生肢體，移植記憶的程度，這豈非是另一種意義的永生？抑或是先賢莊子所言的「等生死，齊榮辱」，生死再無別耶？

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參考鏈接：

https://china.kyodonews.jp/news/2017/02/134050.html

http://www3.nhk.or.jp/news/html/20170328/k10010927981000.html

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/3/372109.shtm

https://www.nature.com/articles/srep45641

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