Nature：一種新型基因藥物在多類型小鼠模型上獲得成功

在小鼠研究中，研究人員發現一種用於治療脊髓小腦共濟失調2型（spinocerebellar ataxia type 2 ，SCA2）的基因藥物，也可用於肌萎縮側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）。

「我們的研究結果為治療這種破壞性疾病提供了希望，」猶他大學神經病學教授、本文的通訊作者Stefan M. Pulst醫學博士說道。SCA2是一種致命的遺傳性疾病，主要臨床特徵是患者部分小腦受損，失去平衡、協調能力，出現行走和眼球運動障礙。早在1996年Pulst博士和其他研究員發現ataxin 2 基因突變能夠引起SCA2。

在最新的研究報道中，Pulst研究團隊將一種能使ataxin 2基因沉默的藥物注射入小鼠腦部，能夠減輕SCA2的疾病癥狀。隨後研究人員為ALS疾病模型動物注射相同的藥物，發現這種藥物也能夠有效預防ALS疾病動物的過早死亡和神經系統障礙。

「這是一項令人驚訝的發現，ataxin2基因很可能是解鎖ALS和其他神經系統疾病的萬能鑰匙，」斯坦福大學副教授、本文的第二通訊作者Aaron Gitler博士說。2010年Gitler博士和其同事發現了ataxin2突變與ALS之間的聯繫。

這種基因治療藥物被稱作反義寡核苷酸，它們被設計成能夠結合部分信使RNA（mRNA）的短DNA序列，從而阻止蛋白質的合成，這一過程我們稱為基因沉默。

「我們所設計的反義寡核苷酸能夠防止細胞讀取ataxin 2基因，」猶他大學醫學博士、負責SCA2研究的本文作者Daniel R. Scoles醫學博士說道。

已經有一種反義寡核苷酸藥物被美國食品和藥品管理局批准用於治療脊肌萎縮症（一種遺傳性疾病，導致兒童手臂、腿部肌肉無力）。其他一些用於治療神經系統疾病障礙的基因沉默藥物也在進行早期階段的臨床試驗。

作為一種極具潛力的手段，反義寡核苷酸為研究人員研發許多疾病的基因靶向治療藥物提供了希望。

SCA2患者的ataxin 2基因突變類型是異常的CAG（編輯谷氨酸的DNA代碼）拷貝重複，導致多聚谷氨醯胺的過量表達。平均來看，重複數量越多的患者出現癥狀的時間越早、疾病表徵也更嚴重。具有27-33個拷貝的人群雖然不會發展成SCA2，但是卻具有較高風險患有ALS。

Pulst博士團隊與製藥公司合作開發的反義寡核苷酸藥物並非針對CAG重複，而是直接沉默ataxin 2基因。研究人員使用基因工程手段，設計了兩個品系的SCA2疾病小鼠，該基因沉默藥物對兩種疾病小鼠都產生了藥效。服藥後的小鼠在旋轉棒上走的更遠。電信號檢測顯示，該藥物恢復了小腦神經的正常放電模式。除了ataxin 2基因表達水平下降以外，研究人員發現該藥物還恢復了幾個被突變型ataxin 2抑制了的基因的表達。

與此同時，Gitler博士團隊正在用不同的疾病小鼠測試ataxin 2基因的沉默效果。Gitler博士所使用的動物模型是，過量表達人類TDP-43，這是一種調節基因表達的蛋白質，而ALS患者神經元內通常含有具有毒性的TDP-43蛋白簇。過表達TDP-43的轉基因小鼠通常行走困難且較早死亡。Gitler博士曾在酵母和果蠅實驗中發現ataxin 2基因突變控制毒性TDP-43的生成。

向新生小鼠的神經系統注射反義寡核苷酸後，大腦和脊髓中ataxin 2基因表達下降，小鼠平均壽命延長35%，行走能力得到提高。

過表達TDP-43小鼠與ataxin 2基因缺失型小鼠的雜交後代，也患有神經系統障礙，對這些雜交小鼠進行藥物處理後，療效比TDP-43小鼠更好，例如行走距離更長，腦內毒性TDP-43蛋白簇的含量更低。

「我們在酵母和果蠅上的多年的基礎研究，終於促成了如今這項令人振奮的結果，」國家神經疾病和中風研究所項目主任Daniel Miller說。「這些結果表明，在簡單的疾病模型上的枯燥工作，最終將極大地擴展我們對那些似乎無法治癒的疾病的了解，最終實現這些疾病的治癒。」

Pulst 和Gitler博士一致認為，在使用反義寡核苷酸進行患者治療之前，仍需要更多的相關研究。這兩個實驗室目前正準備開展一系列臨床前試驗。

2000年，人類基因組測序成功之後，許多人都認為基因治療的夢想就要實現了。過去17年來，從精確測序到搞清楚每種基因和編碼蛋白質的具體作用，這個過程雖然緩慢，但需要絕對的精確。如今，基因藥物已經逐步走進現實人們生活，利用基因治療更多的疾病將不再是一個奢望。科學家們用數十年如一日的基礎研究圓了大家的一個夢。

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