Merck研發合成酚類化合物的溫和方法

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酚類衍生物不僅廣泛存在於藥物分子和天然產物中，而且是有機合成中非常重要的中間體。但是，在敏感基團存在下合成Ar-OH鍵的方法卻不多。銅或鈀催化劑催化的非活化鹵代芳香烴的羥基化反應是合成酚類化合物的常用的方法，然而銅催化劑催化的反應一般需要高溫和強鹼條件，且只適用於活性較高的溴代或碘代芳香烴。鈀催化劑能有效實現活性較低的氯代芳香烴向酚的轉化，實現較高的反應收率需要氫氧化鈉或氫氧化鉀等強鹼，但這樣的強鹼性條件很難和對鹼敏感的官能團兼容。此外，偶聯過程中生成的Ar-Pd-OH中間體很容易與R2NH或ROH發生交換生成一分子水和相應的Ar-Pd-NR2或Ar-Pd-OR，它們生成的速度往往比Ar-Pd-OH中間體還原消除要快，所以鈀催化劑催化的酚羥基偶聯反應還會與底物中的活性基團存在較嚴重的競爭反應。正是在這樣的背景下，來自美國Merck公司的Patrick S. Fier博士和Kevin M. Maloney博士等人報道了鈀催化劑催化的用苯甲醛衍生的肟作為羥基等價體的偶聯反應，有效避免了使用強鹼和產生Ar-Pd-OH中間體，在溫和條件下高效實現了鹵代芳香烴的酚羥基化反應（圖1）。

圖1. 合成策略。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在探索該反應之前提出了如下三個問題：（1）到目前為止還沒有鈀催化劑催化的醛肟的氧芳基化反應，對這樣的反應能否順利進行並不確定。（2）最初形成的氧芳基肟會參與一些副反應，因為有文獻報道了零價鈀會發生肟N-O鍵的插入反應。（3）在溫和的鹼性條件下未活化的芳香氧基團能否順利地進行順式消除反應。帶著這樣三個疑問，作者選擇底物1進行條件篩選，通過高通量實驗條件的優化，考察了一系列Pd G3催化劑、溶劑和鹼，得到的最佳反應條件是：RockPhos Pd G3作為催化劑，碳酸銫作為鹼，DMF作為溶劑於80 ℃下反應（圖2）。

圖2. 條件篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳條件下，作者對底物的普適性進行了考察。從結果可以看出不管是溴代（雜）芳香烴還是氯代（雜）芳香烴，不管取代基在芳香環的對位、間位還是鄰位，是給電子基團還是吸電子基團，反應都能以優秀的產率（84-98%）得到目標產物4a-4k。一些對鹼敏感的基團如氰基，酯基和醛基等都能很好地兼容（圖3）。

圖3. 底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者隨後進行了一些競爭性實驗的研究，在標準條件下考察了一些添加劑（Nu-H）對反應的影響。從結果可以看出，該反應體系在二級脂肪胺、一級芳香胺、二級芳香胺、二級醯胺、酚和醇等的存在下都大比例地選擇性發生鹵代芳香烴和醛肟的偶聯反應。一級脂肪胺、一級醯胺等對反應影響比較大（圖4）。

圖4. 競爭性實驗。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在競爭性實驗的基礎上，為了證明該反應在合成複雜酚類化合物中的實用性，進行了一些類葯複雜分子鹵代物的偶聯反應研究。在標準條件下，這些複雜的底物都能順利進行偶聯反應，以中等到良好的產率（55-83%）得到酚羥基衍生物（圖5）。

圖5. 底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者隨後對反應機理進行了一些研究，首先製備了O-苯基苯甲醛肟，在無催化劑的標準條件下反應順利地以100%的產率得到了目標產物苯酚。當使用甲苯取代DMF作為溶劑，抑制了消除反應，以89%的產率成功得到了O-苯基苯甲醛肟產物。這兩個實驗側面證明了反應機理的正確性。

圖6. 反應機理研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——總結——

本文報道了鈀催化劑催化的苯甲醛衍生的肟作為羥基等價體與鹵代芳香烴的偶聯反應，有效避免了強鹼的使用，對敏感基團也可以很好地兼容。該方法不僅實現了簡單酚類化合物的合成，還成功製備了複雜的類葯酚類化合物。此外，作者通過機理研究證明該反應是通過偶聯/消除途徑進行的。

Synthesis of Complex Phenols Enabled by a Rationally Designed Hydroxide Surrogate

Angew. Chem. Int. Ed.,2017,56, 4478, DOI: 10.1002/anie.201700244

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