上海交大醫學院附屬仁濟醫院揭示胰腺癌腫瘤調控新機制

4月18日，記者從上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所獲悉，該院「癌基因及相關基因國家重點實驗室」研究員張志剛和膽胰外科主任醫師孫勇偉帶領團隊在一項研究中闡明了胰腺癌腫瘤微環境中神經遞質5-羥色胺（5-HT）系統的存在及其失調現象，證明了5-HT通過調控有氧糖酵解促進胰腺癌細胞在代謝應激條件下的生長，進而促進胰腺癌的惡性進展。該論文提供了神經遞質系統對腫瘤調控作用的直接證據，進一步詮釋了腫瘤的系統性調控理念。相關研究成果已發表於國際著名的醫學雜誌《胃腸病學》。

據課題負責人孫勇偉介紹：胰腺癌（PDAC）是目前人體中惡性程度最高的消化惡性腫瘤，診斷和治療都很困難，其發病率和死亡率近年來明顯上升，5年生存率小於6%，是預後最差的惡性腫瘤之一，號稱「癌中之王」。胰腺癌最典型的的特徵就是結締組織增生，緻密的間質成分可以達到腫瘤組分的90%，與其他腫瘤有所不同，癌細胞的快速分裂和生長需要大量能量，癌細胞通常依靠分解葡萄糖來獲取能量。這就導致胰腺腫瘤細胞血供少，營養缺乏。那麼胰腺癌細胞如何在這種極端的生存條件下繼續充分利用這些有限的能量來源，保持生長從而完成自己的惡性生物學功能呢？

經過4年多的努力，張志剛帶領團隊找到了影響這一環節的重要因素：腫瘤微環境中紊亂的5-HT系統。即腫瘤細胞自身來源的5-HT通過自分泌作用於HTR2B受體，活化下游信號通路，增加了腫瘤細胞在代謝應激條件下的有氧糖酵解，為細胞的生長提供了大量的原料。其中，HTR2B受體的抑制劑SB204741能夠顯著抑制KPC和PDX模型中胰腺癌細胞的生長。同時，HTR2B 受體的抑制劑已進入肺動脈高壓的臨床實驗，因其安全性較好，有可能作為胰腺癌治療的一種候選藥物。

張志剛表示，「我們的研究發現了一個胰腺癌能量利用的法寶，並且闡明了它的作用機理。令人興奮的是，當我們剝奪了胰腺癌的這一法寶時，它的生長被顯著抑制了。更加有意思的是，針對這一法寶的藥物已開始用於肺動脈高壓治療的臨床實驗，因此我們的研究為胰腺癌的治療提供了「老葯新用」的新策略，這將大大縮短研究成果進入臨床實驗的時間，為胰腺癌的治療提供新的治療方向。」

據悉，腫瘤是一種多病因的、多基因參與的、以局部組織異常生長為特徵的系統性疾病，是機體-器官-組織系統性調控失常的病變。腫瘤微環境中一些重要的調節分子，如糖皮質激素、兒茶酚胺、乙醯膽鹼、皮質類固醇、免疫分子以及微環境中大量存在的細胞外基質蛋白，會影響腫瘤發展的各個層面，如腫瘤的發生、免疫逃逸和侵襲轉移等，這也提示了神經-激素-分泌蛋白等組成的微環境分子網路在惡性腫瘤的演變過程中扮演著重要角色。

專家認為，這項研究成果具有重要的臨床轉化意義，對胰腺癌治療效果的提升及相關患者的預後改善均有積極作用，將為今後廣大胰腺疾病患者帶來更多福音。

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