經典老葯華法林的故事

（本文發表於2012年《家庭藥師》雜誌）

(美新版房顫指南《心房顫動（房顫）患者治療指南（2014版）》指出,阿司匹林降低房顫患者卒中風險作用不大，推薦口服抗凝藥包括：華法林（INR 2~3)(A級).達比加群(B級）.利伐沙班（B）或阿哌沙班（B級）。華法林的抗凝地位仍然不可動搖。就讓我們重溫經典老葯華法林的故事）

有人說，挫折使人發現真理，痛苦使人發現藥物。

那麼，抗凝葯華法林是如何發現的呢？

你也許不知道，正是一批批牛羊的死去，一個個農場主面臨破產的痛苦，引起了一個化學家的關注，經過多少個日日夜夜的反覆試驗，才造就了華法林橫空出世。你也許沒有想到，華法林最初是以老鼠藥登台亮相的，從「毒藥」到心血管醫生手中「王牌武器」，它是如何華麗轉身的？

它的英文名字Warfarin是怎麼來的？美國前總統艾森豪威爾和華法林之間又有什麼關係？

讓我們穿越時空，來到上世紀的北美地區威斯康辛州，華法林有趣的故事就是從那時那裡開始的。

三葉草劇毒之謎

上世紀20年代初，加拿大和美國北部的農場主們發現許多牛羊得了一種奇怪而又相似的疾病，外傷或者小小的手術都會導致牛羊出血不止而死去，似乎這是一種流行疾病，因為幾乎就在同時，北美地區的大批牛羊都得了這種疾病。

為查明真相，加拿大獸醫弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）到處奔波進行流行病學統計，最後得出結論認為是腐爛變質的三葉草（Sweet Clover，也稱苜蓿）是罪魁禍首，1924年他就此發表論文並稱之為「三葉草病」。

三葉草具有獨特的香味，在北美地區長勢良好，是牛羊絕佳的飼料，它還能增加土壤的氮含量，使土地肥沃，因此成為農場最受歡迎的牧草。但勤勞的農場主收割大量的牧草堆積庫存時，由於那一年冬天溫暖而潮濕（題外話：北美地區陽光偏少，因此那兒的人體內活性維生素D少，也是著名的佝僂病高發區），這些三葉草很容易發霉變質。

斯科菲爾德因此推測，這些發霉的三葉草造成了牛羊的出血不止，他又把新鮮和發霉的牧草分別餵給兔子，結果吃發霉牧草的兔子發生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，從而證明了自己的假設，但三葉草的什麼成分有劇毒仍然是個謎。

教授成功破解謎團

1933年，年僅32歲的化學副教授卡爾·保羅·林克（Karl Paul Link）正在威斯康辛州立大學從事植物藥學研究，農場主阿德.卡爾森找上門來，他帶來了一頭出血不止而死亡的母牛，還有一堆三葉草，他要請教授幫忙拯救他們的三葉草，因為買不起別的牧草了。林克也很想幫助卡爾森，因為這一地區的農場主們都在為此發愁。

林克很快查閱到加拿大獸醫斯科菲爾德關於「三葉草病」的論文後，於是便建議牧主不要再喂牛發了霉的三葉草，從此，三葉草走進了林克教授的生活。

在威斯康辛校友基金會的資助下，他開始帶著博士生斯塔曼（Stahlman）等人一起，專門從發霉的三葉草中提取化合物，目標就是找到能導致血液不凝固的神奇物質。

歷經7年的艱辛努力，1940年林克終於從這些發霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質，確定了它的結構並能進行人工合成，命名為「雙香豆素」，直至今天，雙香豆素類藥物仍被作為重要抗凝藥物類別寫進藥理學教材。當然，此刻的林克教授和他的博士們都沒有想到這一點，因為活性化合物到真正的藥物之間還有一段不小的距離。

至此，人們知道了三葉草劇毒的真相，原來，三葉草含有的香豆素使之具有香味，單個的香豆素成分並無毒性，而一旦腐爛變質後，在黴菌的作用下發生化學反應成生了雙香豆素，雙香豆素分子結構與維生素K相似，它能夠與維生素K競爭，干擾後者在肝臟合成凝血因子過程而發揮抗凝作用,它進入牛羊體內後導致其出血不止而死亡。

此後林克和他的團隊繼續合成了多個雙香豆素結構類似的化合物，它們之中抗凝效果強弱不一。

華法林橫空出世

1945年，林克教授因胸膜炎休假半年，但他仍然對雙香豆素念念不忘，也許他很想把自己的團隊合成的化合物轉化為能賺錢的產品，於是在休息的日子裡，一個做老鼠藥的想法萌生了。

當時毒力強大的鼠藥就是氰化物了，顯然氰化物對人的危險性太大了，而且氰化物能迅速殺死老鼠，老鼠生性警惕，一旦發現同類吃過某種東西之後立刻死掉，其他老鼠就不會再碰這種食物了。因此林克認為理想的老鼠藥應當是毒力強大而又不傷害人和其他家禽、寵物的化合物，而且能緩慢起效，比如老鼠今天吃了，明後天才死去，這樣憑老鼠的智商就不會起疑心。

於是他把實驗室自1940年以來合成的雙香豆素化合物以及相關數據反覆研究，又經過三年的篩選改進，終於在1948年合成了符合要求的新型老鼠藥——華法林，之所以命名為Warfarin，是由於林克的項目由威斯康辛校友基金會（Wisconsin Alumni Research Foundation）資助，Warf就取自首個字母而來，arin則取自香豆素（Coumarin）。

之後的幾年裡，華法林在鼠藥領域一直獨佔鰲頭，為人類的除鼠事業作出卓越貢獻，作為擁有華法林專利權的林克、斯塔曼和威斯康辛校友基金會也獲得豐厚的回報。

從鼠藥到抗凝葯的華麗轉身

據說在1950年一名美國士兵吃下鼠藥華法林企圖自殺，可他並沒有很快死去，在被送去醫院注射維生素K後，他完全康復了，這個意外事件證明了華法林確實對人毒性小，同時也提示人們華法林可以用於人體。

其實在這之前，雙香豆素已經進入臨床，作為抗凝藥物，由於可以口服，它常被醫生用於替代肝素（肝素的特點是起效很快，但只能注射，對於需要長期使用的病人而言就顯得非常不方便）。

如今，華法林比雙香豆素藥效更強大，其抗凝作用也一樣能被維生素K所阻斷，更重要的是，華法林比雙香豆素更加安全，於是華法林用於臨床治療的實驗在醫院開展起來，終於在1954年，美國FDA批准華法林作為藥物用於人體。

而就在此時，林克還很擔心：醫生們願意把華法林這個過去的老鼠藥開給自己的病人吃嗎？據說在1953年，蘇聯領導人斯大林病逝，根據其死亡前的出血癥狀，美國情報機構認為，純的華法林是白色無味粉末，很適合用來下毒，可能是貝利亞和赫魯曉夫用華法林毒死了斯大林。林克很擔心人們的心中華法林仍是毒藥。但事實證明林克的擔心是多餘的，華法林很快就取代了雙香豆素成為醫生抗凝口服藥的首選。

恰好在1955年，美國總統艾森豪威爾心臟病發作，他正是服用華法林進行抗凝治療，這使得華法林名聲大震，口服抗凝藥物的歷史也就此進入了華法林時代。

林克與基金會的傳奇

值得一提的是，林克和他的研究夥伴因為華法林的專利權獲得大量資金，而他們又無償地把資金投入到威斯康辛校友基金會以資助其他科研項目。

林克本人在50年代之後繼續從事華法林以及其它植物化學的研究，他同時也是一名教育家，培養了55名博士和43名碩士生，當中有多個科研領域的領軍人物，其中摩爾博士後來因為發現了DNA雙螺旋結構成為諾貝爾獎獲得者。林克1971年從威斯康辛大學退休，1978年因為心衰去世。

威斯康辛校友基金會成立於1925年，作為非贏利組織，佝僂病研究項目正是在它的贊助下於上世界40年代成功完成，該項目重大發現是照射紫外線能促進人體內維生素D3的合成，從而促進鈣的吸收，使人不再缺鈣患病。

哪些疾病需要用到華法林抗凝治療？

正常的情況下，血液在心臟及血管中通暢地、不停地流動著，不存在血液與血管外組織的直接接觸，不存在血液與異物的直接接觸，也不存在血流受阻或停滯。當這三個「不存在」中的任何一個「存在」時，凝血過程被激活，血栓形成。心血管手術後，外來的異物直接接觸血液，受到創傷、失去血管內皮細胞覆蓋的組織暴露於血管腔內或心腔內，房顫或室壁瘤導致局部血流緩慢甚至停滯，這些都會導致心臟或血管內血栓形成。另外，體質的原因或外科手術的刺激導致的血液高凝狀態也可以導致血栓形成，華法林具有抗凝作用，所以被用來防止人體內血栓的形成。

目前常見的需要接受華法林治療的情況有：植入了人工心臟機械瓣膜，心房纖顫，深靜脈血栓，肺動脈栓塞，靜脈系統植入了人工血管（如全腔靜脈-肺動脈吻合術），周圍動脈植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室內血栓形成可能，抗磷脂抗體綜合征。

為什麼說華法林是「鋼絲上的舞者」？

從華法林的歷史可以看出，華法林有引起出血的致命危險，但另一方面，如果華法林劑量不足，形成血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，要小心翼翼保持平衡，才能平安到達治療目標。人們後來還發現，華法林的藥物療效會受到諸多藥物和食物的影響，年齡、人種甚至人與人之間的基因差異也會導致藥效不同。

就食物來說，有些食物可增強華法林的抗凝效果。如大蒜、葡萄柚、芒果、魚油可增強華法林的抗凝作用，而有些食物可減弱華法林的抗凝效果，如富含維生素k的食物菠菜、花菜、甘藍、胡蘿蔔、蛋黃、豬肝、綠茶等,均可使華法林抗凝作用下降，鱷梨、豆奶、海藻等通過改變華法林代謝,並影響其吸收,減弱華法林抗凝作用，人蔘和西洋參等含有人蔘皂苷,也可誘導肝臟相關藥物代謝酶,增加華法林代謝,從而減弱華法林的抗凝作用。

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