Nature重要成果：對抗癌細胞自我複製的分子奧秘

針對病毒感染和癌症最有效的治療方法之一就是一類被稱為核苷類似物（nucleoside analogs）的藥物。這種本質上其實是分子元件錯誤版本的化合物能進入細胞，整合到DNA中，並有效的阻止病毒和癌細胞自我拷貝。此類化合物中，比如5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）的化療藥物，常見的艾滋病藥物AZT，以及有效的乙肝治療藥物阿昔洛韋（acyclovir）都已被用於臨床，挽救了數百萬患者的性命。

五十年前，科學家們設計了第一個核苷類似物，通過分子模擬令快速生長的癌細胞失去了自我複製能力，但是其中的分子機制並不是十分清楚。近期來自杜克大學的一組研究人員模擬了生物分子的複雜形狀和運動，描述了核苷類似物和天然核苷如何轉運到細胞中的過程，他們發現這一系統的核心是一種特殊的分子：CNT（concentrative nucleoside transporter），從研究人員提供的動畫中可以看到，CNT就像一部電梯一樣慢慢的移動「貨物」，停在跨細胞膜的各個點上，然後到達另一邊。

這一研究成果公布在4月17日的Nature雜誌上，這為設計更智能，更具體的抗癌和抗病毒藥物提供了重要的結構信息。

文章的通訊作者，杜克大學醫學院生物化學副教授，高級研究人員Seok-Yong Lee博士說：「我們的研究第一次解析了這種轉運因子的每一種可能的構象。通過了解它如何識別和導入核苷的原理，我們可以重新設計出更好地吸收特定細胞的藥物，如癌細胞或攜帶病毒的細胞。」

每種生物的遺傳藍圖都隱藏在細胞內扭曲的DNA鏈上。這些鏈由四個核苷酸G，A，C，T沿著糖和磷酸分子的主鏈排列組成，每當一個細胞生長和分裂時，它必須複製這些原始的DNA鏈。因此活細胞需要不斷輸入更多的基礎核苷酸來補充其遺傳物質，特別是必需核苷酸。

核苷類似物（NA）是一類重要的抗癌化療藥物，包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，其家族主要是一類抗代謝物，通過干擾癌細胞的DNA合成，以及DNA合成中需要的嘌呤，嘧啶，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成從而抑制癌細胞存活和複製必不可少的代謝途徑。核苷類似物需要通過特殊的蛋白，也就是核苷轉運蛋白才能跨越細胞膜。在這項研究中，Lee的研究組就試圖捕獲一種最常見的轉運蛋白——CNT。

Lee實驗室的研究生Marscha Hirschi使用的是一種稱為x射線晶體學的技術來構建蛋白的原子級三維圖像。她從不同構象拍攝了CNT的一系列圖片，由此得到了一種轉運蛋白的延時視頻：首先，轉運蛋白準備捕獲細胞表面的尿苷，然後它分階段地穿過膜，最後，它釋放了細胞內的尿苷。

Lee說：「我們發現轉運蛋白結構域中的一個區域就像是電梯，能轉變成不同的構象，貨物上上下下運送到膜上。其它研究表明，許多轉運蛋白都是以這種方式移動，不過我們這個是第一次記錄下整個電梯模型的幾乎每個步驟。這個詳細的過程將能為研發選擇性高和效率高的藥物提供一個平台」。

而且轉運蛋白負責輸入許多不同的分子，如神經遞質，代謝產物和離子，都是採用的與CNT類似的機制，因此這一發現也將會影響除了病毒感染和癌症以外的許多不同臨床相關生理過程的研究。