擁有 最強大腦的 代價

精神分裂症與人類演化歷程中的基因變化有關。

很多人都知道狗也會服用百憂解（一種治療抑鬱的藥物）。我們還看到過患有精神病的犬類眼珠轉動的樣子。溺愛寵物的人（包括我自己）總以為它們也能患上各種心理疾病。實際上，科學研究也確實表明許多非人類動物會出現精神方面的病症。比如，鳥類可能患上強迫症；馬有時會出現病理性的強迫行為；海豚和鯨魚（尤其是那些囚禁在水族館裡的）會自殘。當你的寵物狗從窗口悲傷地望著你開著車離開，它可能患上了《精神錯亂診斷與統計手冊》所記載的分離焦慮症。科學史學家兼《動物精神病》（Animal Madness）作者勞雷爾?布萊特曼（Laurel Braitman）在該書中寫道「任何有大腦的動物都有偶爾心智失控的可能。」

不過其他動物至少逃過了一種在人類社會普遍存在的精神類病症，即影響了大約0.4%~1%成年人的精神分裂症（schizophrenia）。儘管實驗室有動物思覺失調（psychosis，指的是出現無法分辨幻覺和現實的癥狀，可由精神分裂症引發）模型，研究者也曾從籠中觀察到動物的怪異行為，但大多數專家都認同思覺失調在其他物種中並不常見，而抑鬱症、強迫症和焦慮症已經被發現許多非人類物種中發現。

這就引出了另一個問題：為什麼這種毀滅性的致命疾病仍在陰魂不散地纏著人類呢？從最近的大量研究中，我們得知導致精神分裂症的最主要的原因還是遺傳因素。你或許會認為，自然選擇理應逐漸消除掉會導致思覺失調的基因。今年年初發表在《分子生物學與演化》（Molecular Biology and Evolution）上的一項研究為解答這樣一個問題提供了線索——人腦是怎樣獲得了患上精神分裂症的潛在可能的，根據這個還提出了可能的治療手段。結果表明，思覺失調可能是我們擁有具備複雜認知能力的最強大腦所要付出的不幸代價。

人類基因組的研究熱點

西奈山伊坎醫學院基因組學教授喬爾?杜德利（Joel Dudley）領導的研究表明，因為精神分裂症在人類中相對常見，所以可能存在一個複雜的演化故事能夠解釋精神分裂症為何一直保留在人類中未被自然選擇剔除，還有為什麼只會出現在人類身上。杜德利和他的同事對人類基因組中的某個片段特別感興趣，該基因組是於2006年首次確認的人類加速演化區（human accelerated region，HAR）。HAR是一小段DNA，其他物種的HAR保持不變，但人類的HAR則在我們與黑猩猩「分道揚鑣」之後經歷了快速的演化，大概是因為它們為人類提供了特有的益處。HAR本身並參與蛋白質編碼，它主要幫助調節相鄰基因。在極大程度上，精神分裂症和HAR表現為人類特有，因此，研究人員懷疑這兩者之間是否有可能存在關聯。

為了找出該關聯，杜德利和同事使用了從精神疾病基因組聯盟（Psychiatric Genomics Consortium）中挑選的數據，這是一項鑒定與精神分裂症相關的基因變體的大型研究。他們首先評估了與精神分裂症相關的基因是否鄰近人類基因組中的HAR——是否會比完全隨機分布更靠近。結果顯示，這些基因確實接近HAR，這表明HAR起著調控那些導致精神分裂症的基因的作用。而且，通過比較人類與黑猩猩的變化模式我們可以發現，相比其他精神分裂症基因，與HAR關聯的精神分裂症基因正經歷著巨大的演化選擇壓力。該觀察結果意味著這些人類基因的變體從某種程度上說是非常必要的，儘管它們也攜帶著風險。

為了弄清楚這些基因到底有何益處，杜德利的團隊求助了基因表達譜。基因序列提供了某個器官的基因組序列，但是基因表達譜則揭示了特定的基因是在何時何處激活的。杜德利團隊發現，與HAR關聯的精神分裂基因所在的基因組區域會影響前額葉皮質中其他基因的表達，前額葉皮質是位於額頭後面的一個大腦區域，參與高階思考。前額葉皮質功能受損被認為是導致思覺失調的原因。

他們還發現這些肇事基因參與了前額葉皮質中的一系列關鍵人類神經功能，包括神經遞質GABA（伽馬氨基丁酸）經過突觸從一個神經元到另一個神經元的傳導。GABA主要通過抑制大腦某些部分的多巴胺來抑制或調節神經活動。在精神分裂症的情況下，GABA存在功能缺陷，多巴胺分泌失控，導致出現思覺失調常有的幻覺、錯覺和思想混亂。換句話說，精神分裂症患者的大腦缺乏控制。

杜德利解釋說，「這項研究的最終目的是弄清楚演化是否能提供一個額外的視角，幫助我們研究精神分裂症的基因構造，進而能夠更好地理解和診斷疾病。」明確哪些基因與精神分裂症的關係最為密切，以及它們是如何表達的，有助於研究更有效的療法，比如影響GABA功能的療法。

越大不一定越好

杜德利的發現可能解釋了為什麼精神分裂症首先發生在人類身上，而不是其他動物。他解釋說，「有研究顯示，人類語言的出現和精神分裂症和孤獨症的遺傳基礎有關。」實際上，語言功能缺陷（典型的表現是話語紊亂或多個話題間的跳躍性轉換）是精神分裂症的特徵之一，而GABA對說話、語言以及其他高階認知有著至關重要的作用。「我們的演化分析最終鎖定了GABA在前額葉皮質中的功能，這樣的事實似乎講述了一個將精神分裂症風險與智商聯繫到一起的大腦演化故事。

從另一方面看，原因也可能在於人腦有更多的機會出錯——複雜的、具有高度社交性的人類思維，以及為這些更高級的認知能力提供基礎的複雜遺傳編碼：複雜的功能招致了複雜的功能缺陷。

杜德利小心謹慎地不去誇大他的研究工作所涉及的演化意義。他說，「有一點很重要，那就是要注意到我們的研究不是特地設計出來權衡演化的得失，但是我們的發現卻佐證了這樣的一個假說：人類擁有先進認知能力可能要付出相應的代價——更容易患上精神分裂症。「他還承認新的研究工作並沒有鑒定出任何「證據確鑿的基因」，精神分裂症的遺傳學極為複雜。杜德利仍然覺得演化基因分析能夠幫助確定導致精神分裂症和其他人類獨有精神疾病的重要基因和病理機制。人類獨有的精神疾病，也就是那些與高階認知和GABA活動有關的神經發育障礙，包括孤獨症和注意力缺陷/多動症。

實際上，3月在線發表於《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）上的一項研究稱，和孤獨症譜系障礙有關的基因變體在一般人群中與更好的認知功能存在聯繫，尤其是提高了認知、記憶和語言智力功能。「研究表明，有些變體對認知能力是有正面作用的，」愛丁堡大學領導作者托尼-吉姆?克拉克（Toni-Kim Clarke）說。這些發現可能有助於解釋為什麼患有孤獨症的人有時會展現出非凡的認知天賦。

克拉克的發現支持了杜德利的推斷：獲得更高級的認知能力或許要付出相應代價。我們從靈長類表親中脫穎而出，我們的基因組（尤其是HAR）快速演化，賦予了我們不斷增強的潛能，而這些能力正是其他物種所沒有的。而在這樣的過程中，基因組可能會使我們的大腦易於出現偶發的複雜功能缺陷，但也使得我們有能力進行生物醫學研究，致力於有朝一日能治好有功能缺陷的大腦。（撰文：布雷特?斯特卡（Bret Stetka） 翻譯：輔平萍 審校：梁鍩）

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