當生育成為難題，輔助生殖技術可以幫我們搞定一切？

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編者按：

她2008年結婚，從此開始了漫漫求子之路，嘗試了各種偏方、檢查、治療，受盡婆婆的白眼和指責。近10年後，這位女性朋友終於迎來了新生命。中間所承受的身體和心理的雙重痛苦無法言說。而她，只是目前中國無數飽受不育困擾的女性中的一員。

繁衍後代，是生命的本能。大部分人孕育子女像春天花開、秋天結果那樣自然而然。對另外一部分人來說，環境毒素、不良的生活方式、社會壓力的增大、生育年齡的推遲以及其它不明原因，導致他們自然生育遙不可及。

病急亂投醫下，非法代孕、地下買賣卵子才有了市場，免疫療法等等無效、無良的醫療手段讓本已痛苦不堪的家庭雪上加霜。這其中，女性所承受的壓力和苦難也是常人無法想像的。那麼，我們有必要知道，如何選用合適的輔助生殖技術？如何理性看待輔助生殖技術？以及背後有哪些社會問題。

4月18日，國家衛生計生委官網公布了全國經批准開展人類輔助生殖技術和設置人類精子庫的醫療機構名單。截至2016年12月31日，經批准開展人類輔助生殖技術的醫療機構共有451家，經批准設置人類精子庫的醫療機構共有23家（點擊文末「閱讀原文」查看）。

希望個人和社會能夠不斷關注生殖健康，無論生育與否，領養還是自然生育，公民應該尊重每個家庭的生育選擇和生育權利。

撰文 | 陳蘇仁（中國科學院動物研究所、幹細胞與生殖生物學國家重點實驗室副研究員）

責編 | 程莉、魏玉保

不育症是當今社會中愈發嚴重的一類生殖健康疾病。男方、女方，遺傳與環境因素均可導致不育症，男性精子數量、質量問題，女性輸卵管不通和排卵障礙等都是常見的不育病因，其他不明因素導致的不育往往佔有更大的比例。據世界衛生組織（WHO）評估，每7對育齡夫婦中約有1對存在生殖障礙。不育症不僅是醫學問題，更影響著社會和諧、人口質量和家庭幸福。

人類輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology，ART）指採用醫療輔助手段使不育夫婦生育後代的技術。試管嬰兒的誕生被譽為20世紀醫學界的一大奇蹟，繼而不僅開創了一個全新的研究領域，而且造福了世界範圍內眾多的不育夫婦。過去的20餘年間，人類輔助生殖技術在中國發展極其迅猛，不少生殖中心都處於超負荷狀態。

高齡、環境與遺傳因素導致不育問題加劇

伴隨著社會發展以及我國人口政策由「計劃生育」發展到「放開二孩、實現生育自主、鼓勵生育」而發生的重大轉變，當今男科學和生殖醫學的研究方向已逐漸由「生殖避孕」轉變為「不孕不育」。事實上，拋開我國人口政策的轉變不談，世界範圍內不育症已成為一項愈發嚴重的生殖疾病，我國不育症的問題也愈發凸顯。

研究發現，生育能力下降和不育與年齡增長密切相關。

社會轉型和歷史變遷是女性生育推遲的根源，而女性自身性別意識的提高和生育的自主性是導致女性選擇高齡生育的內置動因。近10年來，我國女性平均生育年齡從26歲推遲到28歲。而由於大中城市中的生存和壓力更大，女性的平均生育年齡往往超過30歲。另外，有的年輕人追求自由，有的為了給孩子提供更好的經濟條件和社會地位，有的高學歷夫妻等到博士畢業後都已經接近30歲，特別是女性在工作和生育之間很難尋覓到平衡，這些也導致了生育年齡的拖延。2015年中共全會公報二胎政策：全面實施一對夫婦可生育兩個孩子政策。二孩政策固然存在諸多利處，但弊端就是夫妻雙方的年齡都明顯提高，導致正常受孕幾率減低。

25-29歲是女性黃金生育期，該階段的女性骨盆韌帶彈性高，卵巢、卵泡發育理想，身體各方面情況都適合生育。超過30歲後，女性的生育能力就開始下降，胎兒畸形率也會大大增加，對母子健康都存在潛在威脅。

儘管男性生育能力相伴終身，但隨著年齡增大，精子數目降低、運動力降低而畸變率上升，胎兒的自然流產率也會明顯增加。據WHO統計，男性正常精子百分率在過去30年里的呈明顯的下降趨勢。除了年齡，精子總數減少和精子密度低與許多因素有關。隨著社會發展，生活愈發便利，生存發展壓力愈發嚴峻，不良的生活方式常常在不知不覺中影響人類的生殖功能。久站、久坐、經常桑拿或泡熱水、不健康的飲食、藥物、吸煙、酗酒等都成為現代人的生育隱憂。生殖毒理研究發現，環境雌激素（來自日用品如洗髮水、化妝品、不合格的塑料製品等）和內分泌干擾物的暴露能引起實驗動物的精子發生缺陷、精子質量降低和不育。

另外，一些基因的突變被發現與生殖密切相關，是導致不育的重要的遺傳因素。

同樣，不良的生活方式、環境毒素和遺傳突變亦可影響女性生育能力。

人類輔助生殖技術的現行技術與適應症

1988年3月10日，中國試管嬰兒技術先行者張麗珠懷抱中國首例出生的試管嬰兒

根據衛生部《人類輔助生殖技術管理辦法》；《衛生部關於修訂人類輔助生殖技術與人類精子庫相關規範、基本標準和倫理原則的通知》（176號文件）；《衛生部關於印發人類輔助生殖技術與人類精子庫評審、審核和審批管理程序的通知》（177號文件）的規定，各省衛生和計劃生育委員會開展評審後，申請開展輔助生殖技術的醫院可獲得「體外受精-胚胎移植（IVF-ET）」和「卵胞漿內單精子注射（ICSI）」試運行和正式運行資質。根據《衛生部關於印發人類輔助生殖技術與人類精子庫校驗實施細則的通知》（44號文件）,每個生殖中心須要兩年一度接受校驗。

1978年：體外受精—胚胎移植（IVF-ET）技術

1970年，英國胚胎學家Robert G.Edwards與婦產科醫生Patrich Steptoe合作，開始了人類體外受精與胚胎移植研究。1977年，他們取出因輸卵管阻塞不育的患者Lesley的卵子與丈夫的精子進行體外受精後，將發育的胚胎移植回Lesley的子宮內。1978年，Lesley分娩了世界上第一例試管嬰兒Louise Brown。1988年，由我國著名的婦產科專家張麗珠（1921-2016）培育的中國第一例試管嬰兒鄭萌珠在北京醫科大學第三醫院（北醫三院）誕生。

該技術適用於女方各種因素導致的排卵障礙、卵子運送障礙、男性少弱畸精子症或複合因素的男性不育、免疫性不孕與不明原因不孕。

1992年：卵胞漿內單精子注射（ICSI）技術

1992年，比利時Gianpiero D.Palermo醫生培育了首例卵胞漿內單精子注射（ICSI）技術的試管嬰兒。與IVF-ET技術的區別是，ICSI技術是藉助顯微操作將單個精子直接注射入卵子內使其受精（IVF-ET技術是將精子與卵子在體外受精）。

這項技術解決了常規IVF-ET失敗的難題，解決了重度少弱精子症、精子頂體、精子運動能力缺陷等不能「正常」體外受精的患者。

1990年：胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）技術

隨著人類輔助生殖技術的發展，特別是IVF-ET和ICSI技術的應用，越來越多的不育患者得到後代。但隨之而來的是，攜帶遺傳病的風險也顯著提高，因為一些突變可以遺傳致病。而第三代「試管嬰兒」技術胚胎植入前遺傳診斷（PGD）是指在體外受精過程中，對具有遺傳風險患者的胚胎進行種植前活檢和遺傳學分析，以選擇無遺傳學疾病的胚胎植入宮腔，從而獲得正常胎兒，有效地防止有遺傳疾病患兒的出生。目前，PGD技術已經在我國不少生殖中心成功應用，阻斷了致病基因的縱向傳遞，對於提高人口質量發揮了重要作用。

產前診斷適用於高齡和高危孕婦，有可能攜帶遺傳病的患者。

2015年國家衛計委發布了《關於輔助生殖機構開展高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷臨床應用試點工作的通知》，審批通過了13家醫療機構開展高通量基因測序進行PGD臨床試點。但是PGD的有效應用依賴於基礎醫學研究提供的「資料庫」。如果某個（幾個）基因已被證實可以導致該遺傳性疾病，PGD可有針對性地發揮其檢測功能，使具有遺傳病家族史的胎兒得益；但是如果該遺傳病致病機理（突變的基因）尚不清楚，PGD就可能難以為臨床提供有效地指導。這時候可以利用植入前遺傳學篩查技術（PGS）進行篩查。

2015年，北京大學的謝曉亮、喬傑、湯富酬等研究人員結合下一代測序及單細胞全基因組擴增技術，開發了一種新的方法來揭示突變等位基因，即非整倍體測序與連鎖分析（MARSALA），這種技術能夠以單分子精度進行胚胎診斷，可大大降低診斷結果錯誤率。

需要強調的是，IVF-ET、ICSI、PGD都有相應的適應症，需要專業醫生根據患者不育的具體原因選擇最合適的輔助生殖技術。這幾類技術並不是簡單的技術升級，沒有一、二、三代之分，不可用優劣、先進與否進行評價。

第一位MALBAC寶寶出生照（前排左起依次為謝曉亮、喬傑、湯富酬）

與人類輔助生殖技術相關的最新研究

「三親」試管嬰兒

人類的基因有99.8%由父母雙方共同提供，但有一小部分線粒體基因完全來自卵子。如果卵子的線粒體DNA存在基因缺陷，就會將其遺傳給下一代。2016年8月，美國紐約新希望生殖中心張進在該中心位於墨西哥的一家診所內完成了「線粒體替換」，用來自卵子捐獻者的健康線粒體取代了母親卵子中的缺陷線粒體（可導致亞急性壞死性腦病），隨後與父親的精子體外受精，最後誕生了「三親」試管嬰兒。11月，美國俄勒岡健康與科學大學的科研團隊以論文形式報道了「線粒體替換」療法（KangEetal.,Nature,2016）。12月15日，「線粒體替換」技術得到了英國人類生育和胚胎學管理局（HFEA）的官方批准。各方專家對「三親嬰兒」看法莫衷一是，但該項技術有望造福線粒體DNA缺陷的女性。

人類胚胎突變基因修復

2017年2月14日，美國國家科學研究院發表聲明稱，編輯人類胚胎DNA以阻斷嚴重遺傳疾病（如鐮狀細胞性貧血等）的縱向傳遞在倫理上被允許。3月1日，廣州醫科大學第三附屬醫院、南京中醫藥大學附屬八一醫院、軍事醫學科學院放射醫學研究所、國家蛋白質科學中心的科研團隊使用CRISPR/Cas9基因編輯技術對人類1細胞胚胎中的HBB（β-地中海貧血的治病突變基因）和G6PD（蠶豆病的治病突變基因）基因突變進行了修復（Tang L et al., Mo lGenet Genomics,2017）。雖然這項研究中只有少數胚胎被完全修復，依然存在技術難題與倫理問題，但是中國的科研人員已經邁出了人類胚胎基因修復的步伐。

人類輔助生殖技術的基本流程

第一步：前期檢查。

準備接受輔助生殖技術的夫妻首先需要到專業醫院完善各種檢查，包括生殖系統、性激素、精液常規分析等。

第二步：促排卵階段。

主要使用促排卵藥物和絨毛膜促性腺激素（HCG）促進卵泡成熟以及增加成熟卵泡排放數目，期間檢測卵泡和性激素水平。

第三步：取卵、取精階段。

丈夫通過手淫、睾丸或附睾穿刺獲得精子（亦可通過人類精子庫選擇），超排卵後的妻子通過取卵針經陰道獲取卵子。

第四步：體外受精與培養、胚胎移植、移植後處理。

精子與卵子在培養皿中進行受精。如果無法在體外受精，可以通過胞漿內單精注射技術補救。受精卵隨後置於培養皿的小液滴中，放入培養箱培養。在第3天挑選優質的8細胞期胚胎，或在第5天挑選優質囊胚，移植入待孕女性的子宮中（當中可視情況進行PGD）。移植手術後，一般會給予保胎藥物。

移植後剩餘的胚胎凍存在液氮罐中；若頭次未妊娠，可以解凍進行第二次移植。胚胎移植28天和35天後，進行妊娠檢測。

理性看待人類輔助生殖技術

必須強調的是，人類輔助生殖技術並不是「解決不孕不育問題的萬能葯」，生育能力隨著年齡增長而下降是無法避免的，高齡女性懷孕後仍需面臨巨大的健康風險，把握生育年齡才是關鍵。專業的輔助生殖醫生會根據患者的具體情況，建議是否選擇以及選擇何種輔助生殖技術。作為患者，還是要遵醫囑，不能單純根據自己的意願「強己所難」。

目前輔助生殖技術的臨床妊娠率約為50-60%，縱然不同的醫療經驗與技術會影響妊娠率，但是不同的患者情況不同是更加重要的因素之一。例如，二孩政策導致的女性生育年齡增大無疑會降低輔助生殖技術的臨床妊娠率。醫療廣告一味強調輔助生殖技術成功率高（甚至包成功）的宣傳是缺乏專業性和公德心的不負責行為；在醫患矛盾凸顯的當下，患者也應該理性地看待輔助生殖技術。

藉助人類輔助生殖技術試圖懷上雙胞胎的想法以及做法也是非常不可取的。我國規定，35歲以下第一次做試管嬰兒，最多只能放兩個胚胎；35歲以下第二次做或者35歲以上第一次做最多可以放置三個胚胎。鑒於生育多胞胎比單胎更具有風險，主治醫生會根據孕婦實際情況要求減胎手術。

利用胞漿內單精注射技術生產的「第二代試管嬰兒」已經成長到青春期，利用體外受精-胚胎移植技術生產的「第一代試管嬰兒」更已為人父母。學術界關於「試管嬰兒」與正常妊娠生產的後代間是否有所差異的臨床跟蹤研究從未中斷，因樣本量較小等統計學因素的存在，得出結論還需更好的方法、更多的研究報道。

更為重要的一個問題是，人類輔助生殖技術也具有局限性。如果患有不育症的男性缺乏單倍體功能性精子（甚至通過睾丸穿刺也無法獲得），女性患者無法提供卵子或無法懷胎與分娩，人類輔助生殖技術也沒有辦法。也就是說，即便精子的數量、質量、運動能力、卵子等存在一些問題，一對夫婦想要通過輔助生殖技術孕育自己的後代，也必須要提供精子、卵子和子宮。這種情況下，對精子發生、卵泡發育的基礎研究，比如誘導精原幹細胞體外分化產生精子，人造精子、卵子等就凸顯出巨大的潛在臨床價值。

輔助生殖背後的社會問題

失獨家庭：據統計，目前中國失獨家庭已超百萬個。對於重視傳宗接代的中國人來說，失去後代可能讓其背後的家庭走向崩潰，年齡大都五十開外的他（她）們，餘生該如何度過？「中國式失獨」現象有著獨特的歷史因素。中國計劃生育政策一方面為中國的前行減少了人口爆炸的風險，另一方面它為一些家庭增加了老無所依的風險。目前，失獨母親年齡普遍較大，為開展輔助生殖技術得到試管嬰兒帶來較大困難。失獨家庭的精力與經濟能力，以及養老問題都是值得社會關注的重要問題。二孩政策的施行有望有效減少未來失獨家庭的數量。

精子庫：人類精子庫是以治療不育症及預防遺傳病和生殖保險等為目的，使用供精者提供的合格精子，供完全無精子、有遺傳性疾病的男性不育症患者使用，獲得「試管嬰兒」的醫學資源平台。人類精子庫需要獲得國家衛生計生委（原衛生部）的批准設立。我國禁止買賣精子，規定精子庫提供精子給生殖中心，生殖中心按照國家法律規定用精。精子庫另一個功能是生殖保險，是把捐獻者的精子保存起來留待之後自己使用。冷凍精子是腫瘤患者生育力保存的補救措施，此外，從事高危行業（有損生殖力）的男性可考慮精子凍存。與精子庫相對應，冷凍卵子在中國剛剛興起，但技術與規定都還不成熟。

試管嬰兒代孕：是指將夫妻雙方的受精卵通過手術植入代孕媽媽子宮，由孕母替他人完成懷胎與分娩的過程。國家衛生計生委（原衛生部）在2001年發布生效的《人類輔助生殖技術管理辦法》明確規定：醫療機構和醫務人員不得實施任何形式的代孕技術。

筆者建議應該從法律層面討論將「禁止代孕」改為「規範代孕」。因為

（1）由於子宮疾病、年齡等客觀因素導致無法懷胎與分娩的女性仍然具有生育的權力；

（2）如果法律對代孕一棒子打死，並不會杜絕地下代孕，相反會滋生個人層面的代孕，增加風險；

（3）有代孕需求的夫婦很有可能選擇允許代孕的國家。媒體一味宣傳代孕的暴力、隱匿、不正規等，以「代孕王國」、「子宮出租」等博人眼球的標題進行宣傳是不負責任的行為。筆者呼籲醞釀立法，對試管嬰兒代孕進行嚴格的規範與監管。

供卵：有染色體異常等嚴重的遺傳風險、重度多囊卵巢綜合征等不排卵或卵子質量極低的女性，客觀上存在她人為其提供卵子的需求。2006年，國家衛生計生委（原衛生部）頒布了相關規定《衛生部關於印發人類輔助生殖技術與人類精子庫校驗實施細則的通知》，對供卵進行了相當嚴格的規定。雖然，法律沒有限制已經獲批開展人類輔助生殖技術的機構開展供卵醫學治療，但是「供卵者」處於傳統觀念和經濟利益到等原因往往不願意供卵，生殖中心也無願提高自身風險，這些導致供卵的操作性也很低。但地下私自買賣卵子的事件卻層出不窮，對供卵流程和風險的無知，使供卵女性的健康和利益難以得到保障。

收養政策：目前中國的法律規定只有沒有子女的夫婦有權收養一個孩子。中國孤兒數量連年上升，但收養數量卻在緩慢下降。與大量孤兒急需被收養矛盾的是，收養門檻較高，手續龐雜。另一方面，很少有中國夫婦願意收養殘疾兒童，撫養殘疾兒童需要經濟實力和大量時間做後盾。隨著「二孩」政策的推出，是否可考慮逐步放開中國的收養政策，允許只有一名子女的夫婦收養孩子。

結語

試管嬰兒的誕生可謂醫學界的一大奇蹟，不僅開創了一個全新的研究領域，而且造福了世界範圍內的不育夫婦。未來輔助生殖技術既有技術和醫療資源方面的挑戰，也有醫學研究方面的機遇。

在面臨的機遇方面，能否根據不育的原因（生殖細胞的類型、精子發生阻滯在何階段等）準確診斷（唯支持細胞、精原幹細胞分化阻滯、精母細胞減數分裂阻滯、精子成熟階段缺陷等）？能否利用科學研究逐步解決特殊、嚴重情況的不育症？能否把生殖中心與婦產科、兒科整合成綜合性的醫療服務平台？能否逐步改善不育症患者就診體驗？

一方面，常規人類輔助生殖技術幫助眾多不孕患者圓了孩子夢，胚胎植入前遺傳診斷使得不少遺傳病家族擺脫了生育遺傳缺陷後代的噩夢。一些前沿技術，如線粒體替換、胚胎基因修復等，開始嶄露頭角，有望用於阻斷致病基因的縱向傳遞。另一方面，輔助生殖技術也有適用範圍，把握黃金生育年齡、保持良好生活方式才是健康生育的「正途」。

「經批准開展人類輔助生殖技術和設置人類精子庫的醫療機構名單」

http://www.nhfpc.gov.cn/fys/s7905/201704/da54a917a3854d5387275c14e7d95809.shtml

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