表觀遺傳改變——治療海洛因成癮的新靶點

海洛因成癮是一種慢性、複發性腦部疾病，表現為不計任何負面後果的、強制性的、無法自控的藥物使用行為。過去幾年，海洛因濫用導致的致死事件屢見不鮮。但是海洛因成癮的分子機制一直鮮有報道。如今，越來越多的研究表明，長期濫用成癮性藥物導致腦部基因表達異常，是成癮行為形成及維持的重要分子機理之一。海洛因成癮與過量的組蛋白乙醯化有關，是一個表觀遺傳學過程調控基因表達。

根據西奈山醫學院在《生物精神病學》雜誌上的最新報道，使用海洛因的年限越長，高度乙醯化的水平越高。這項研究首次提供了直接證據證明：鴉片導致人類大腦表觀遺傳學改變，包括成癮性藥物如若無人之地般改變部分DNA的開合，從而控制有關成癮性基因的打開或關閉。

表觀遺傳學是研究人類基因變化（而非我們從父母那裡繼承的DNA代碼的變化）的一門科學，它涉及一些分子對我們遺傳物質的調控。DNA連接蛋白的組蛋白乙醯化，乙醯基官能團從一個分子上被專一到另外一個分子上，是一個激活基因表達的重要過程。

為了揭開海洛因成癮的分子機制，西奈山的研究團隊聚焦於一個參與藥物成癮的大腦區域——紋狀體（目標導向的行為和習慣形成的核心區域）的研究。研究人員檢測了48名海洛因使用者和37名正常對照者的死後人體組織，對比發現，海洛因使用者的調節谷氨酸功能基因（谷氨酸受體基因GRIA1）的乙醯化發生了改變。谷氨酸是調節藥物獎賞系統和控制覓藥行為的神經遞質。

西奈山醫學院精神病學和神經科學教授，成癮障礙中心主任，Yasmin Hurd博士說，我們推測，我們研究中所揭露的表觀遺傳學損傷，會使成癮行為相關的重要基因的基因轉錄毫無障礙地被增強了。由於表觀遺傳損傷是對DNA的物理改變，而不是改變基因序列，因此它們有可能被逆轉，所以我們下一步就是使之成為可能。

研究人員讓大鼠自由選擇性攝食海洛因，構建海洛因成癮大鼠模型，在它們體內發現了同人類屍檢結果一致的高度乙醯化改變。研究小組使用JQ1（一種抗癌化合物，能夠抑制DNA的乙醯化表觀遺傳修飾）治療成癮大鼠，發現JQ1減少了實驗大鼠主動攝食海洛因的劑量。重要的是，在大鼠被「戒毒」後，JQ1能夠減少大鼠重新攝食海洛因的行為。這表示JQ1可能會為長期海洛因使用者帶來福音。

Hurd博士說，我們的研究結果表明，JQ1和其他類似化合物可能是一個海洛因使用障礙的有效治療工具。而我們通過創建動物模型，發現的成癮相關基因的表觀遺傳學的改變，將有利於未來人類大腦與成癮相關的研究。