Cell：選擇性化學抑制PGC-1蛋白有望治療2型糖尿病

在美國，將近95%的糖尿病病例被認為是2型糖尿病。如今，在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）、哈佛醫學院、耶魯大學醫學院、布羅德研究所和達納-法伯癌症研究所的研究人員可能發現一類新的抗糖尿病化合物來研究和甚至治療2型糖尿病。

這些研究人員鑒定出這類新的化合物降低肝臟中的葡萄糖產生。在這些由TSRI科學家設計和優化的化合物當中，一種被稱作SR-18292的化合物通過降低血液中的葡萄糖水平、增加胰島素敏感性和改善葡萄糖平衡，顯著地改善2型糖尿病模式動物的健康。相關研究結果發表在2017年3月23日的Cell期刊上，論文標題為「Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes」。

這項研究是由來自哈佛醫學院和達納-法伯癌症研究所的Pere Puigsever領導的。其他的研究人員包括TSRI分子醫學系共同主席Patrick Griffin，TSRI分子醫學副教授Theodore Kamenecka。Puigsever也是這篇論文的通信作者。這篇論文的第一作者是來自達納-法伯癌症研究所和哈佛醫學院的Kfir Sharabi。

他們發現SR-18292修飾蛋白PGC-1α。這個蛋白在能量平衡中發揮著至關重要的作用，而且有助控制參與能量代謝的基因表達。當細胞在禁食或飢餓期間過量表達PGC-1時，肝臟中的葡萄糖產生急劇上升。但是，當通過一種被稱作乙醯化的過程對PGC-1α功能進行修飾時，這種葡萄糖產生會發生下降。

Griffin說，「這個蛋白通常被認為是無葯可靶向的（non-druggable）。但是Puigsever團隊利用乙醯化過程解決了這個問題，這意味著我們能夠間接地影響這個蛋白的行為。SR-18292增加PGC-1的乙醯化水平，這接著關閉肝細胞中的葡萄糖產生。」（www.bioeg.cn）

抑制這種過量表達使得PGC-1α適合成為開發抗糖尿病療法的一種靶標。

Griffin說，「在經過篩選發現幾種潛在的候選化合物後，Puigsever團隊合成出這些初始發現的化合物的衍生物。我們選擇出SR-18292的原因在於它能夠誘導乙醯化和它具有良好藥學性質的事實，因此我們能夠在2型糖尿病模式動物體內使用它。」

儘管目前仍然不知道哪些蛋白或酶是由SR-18292直接靶向的，但是Griffin解釋道，這種新的化合物和幾種我們製造的其他化合物能夠被用作化學工具來研究葡萄糖代謝調節。這些研究人員補充道，這些小分子有朝一日可能被開發為治療糖尿病的單個藥物或者與當前的抗糖尿病藥物組合使用。

來源：生物谷

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