器官移植領域研究進展

器官移植一直以來是臨床治療與科學研究的熱門領域。涉及到幹細胞、再生醫學、免疫排斥、跨物種移植等等多個話題。現在我們來看一下最近在器官移植領域有哪些新進展吧。

1. 世界首例！日本男子接受了來自他人的幹細胞移植

上周四，一名日本男子接受了一次開創性的視網膜細胞移植—這是世界首例從捐贈者而不是本人身上獲取細胞的移植。

醫生從捐贈者銀行中取出皮膚細胞，並將它們重新編為誘導多功能幹細胞，使之能夠長成身體里其他類型的細胞。

在這個過程里，醫生將多功能誘導幹細胞生長成一種視網膜細胞，然後將其注入患者右眼的視網膜。

這次測試對象是一名六十多歲的男性，他一直在與黃斑變性 – 一種和年齡相關的、會慢慢導致視力喪失且目前不能治癒的眼睛疾病—抗衡。

如果這個消息聽起來很熟悉，那是因為同一個日本醫生團隊在2014年成功地進行了類似的移植。但是在當時，誘導幹細胞是來自病人自己的皮膚，而不是來自捐贈者的。

在那項2014年的治療里，患者的細胞被培養成視網膜色素上皮細胞薄片，其之後直接被移植到視網膜下。

一年後，他們的研究結果表明，病人的病情沒有繼續惡化，她持續感覺良好。

但是，當這個2014年的案例成功之後，第二個案例從來沒出現。研究人員在由另一個患者皮膚細胞分離出的誘導多功能幹細胞中發現了遺傳異常。 為了避免併發症，理化學研究所和神戶市醫療中心總醫院的醫生決定停止試驗並改進方法。

現在他們帶著一個更安全的技術回來了，即使用捐贈者銀行中的細胞。 上周接受移植的患者是今年二月份日本衛生部批准參與研究的五個人之一。 需要注意的是，這是一項安全性研究 ，即臨床試驗的前身。

來自理化研究所的團隊領導Masayo Takahashi在新聞發布會上表示，「我們需要幾年時間來確定上周的移植是否取得圓滿成功，這是安全研究的重點。」

她說：「在這個案件中，一個關鍵的挑戰是控制排異，我們需要小心繼續治療。」

患者將被密切觀察一年，然後再接受三年以上的複查。 團隊要注意的主要事項是對新的視網膜細胞的排異，以及潛在的異常情況。

Nature雜誌中的一篇社論讚揚了團隊的謹慎態度，強調與誘導多功能幹細胞細胞的這一工作可以為幹細胞醫學新興領域的其他試驗鋪平道路。

如果捐贈者細胞在誘導多功能幹細胞程序中成為可行的選項，則這項發現對創造任何人都可受益的價格更實惠的幹細胞治療方案將有巨大意義。

比起從每個患者的樣本中誘導幹細胞，醫生從捐贈者銀行中選擇合適的匹配是個更為便宜和快捷的途徑。

像這樣的幹細胞治療在醫學上是非常有希望的，但科學家還是保持謹慎和進展緩慢。 就在上個月，一個案例報告了三名婦女因參與一項危險的幹細胞試驗而失明的消息。

另一方面，在2015年，實驗性幹細胞治療給多發性硬化症（MS）患者帶來了希望，而去年，幹細胞注射被用於幫助中風患者康復。

伴隨著所有這些令人興奮的進展，我們一定會關注日本團隊的進一步報道。

2. Sci Trans Med：快速融解冷凍組織器官，或可改變目前器官移植供體緊缺現狀？

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4586

-研究者們最近開發出一類能夠快速融化冷凍保存的人或豬樣本，同時不會導致組織損傷的技術，這會幫助解決器官移植方面的樣本保存問題。

冷凍保存是一種通過將動物或人體的組織放置在液氮環境中，從而在較長時間內保持組織的功能完好的技術。很長時間以來，科學家們都希望通過這種方法保存大型組織或器官。

目前，美國範圍內每天有22人在等待器官移植，而其中最大的問題就在於器官保存時間的有限性。離體的組織器官即使放在冰上，幾個小時之後也會變得失去功能。

這意味著儘管有很多器官捐獻的事件，但等待合適供體的患者依舊無法滿足。

據統計，每年有60%以上的捐贈的器官都無法最終成功實現價值，這是由於它們均無法有效保持4個小時以上的時間，而這對於患者來說幾乎是難以實現的速度。

冷凍保存似乎是更好的辦法，通常是將組織保存在零下80-190度左右。

其中一項領先的技術就是"玻璃化"，通過超級冷凍的技術樣本冷卻至零下160度。通過這種方式，器官能夠有效地保存一年以上的時間，這意味著醫生們可以從容地從"器官儲藏庫"中直接調取，而不需要在得知器官捐獻的事情後著急地通知患者了。

不過，雖然我們能夠將組織快速冷凍，問題在於如何保證在解凍的環節儘可能的減少組織的損傷呢。此前，研究者們已經成功地在小體積樣本水平實現了微損傷的解凍。但隨著樣本體積的增大，解凍所需的時間也會變長。我們目前在實驗室中遵循的"慢凍速溶"的原則難以實現。

不過，來自明尼蘇達的研究者們稱他們開發出了一種新的技術，能夠實現人或豬源的組織器官的解凍，而不會造成組織的損傷。

與常規方法不同，他們利用納米顆粒以相同的速率加熱組織，在這種情況下冰晶不會形成，組織也不會損傷。為了達到這一效果，研究者們將包裹有硅的氧化鐵納米顆粒混合形成溶液，並且 通過施加外部的磁場對組織進行均勻加熱。

之後，他們將其用於對多種不同的人或豬的組織樣本（1-50ml）的加熱過程。結果顯示，他們的技術相對於傳統技術而言，幾乎不會造成組織的損傷。另外，這種納米顆粒在加熱之後還能夠回收以備下次使用。

研究者們承認，對於大體積的器官解熱過程，需要通過注入納米顆粒才能達到與實驗一樣的結果。不過，這一試驗結果的成功本身足夠振奮人心。

相關結果發表在《Science Translational Medicine》雜誌上。

3. JAMA Neurol：幹細胞移植或可治療多發性硬化 但如何選擇病人很重要

doi:10.1001/jamaneurol.2016.5867.

一項新研究表明幹細胞移植或可延緩大約一半多發性硬化病人的疾病進展，但是挑選合適的病人是治療成功的關鍵。研究人員發現患有複發型多發性硬化但還沒有出現嚴重行動不便也沒有從其他治療方法中獲得緩解效果的年輕病人會在五年內獲得更好的效果。

但是研究人員也報告稱，幹細胞移植會導致部分病人死亡。

「幹細胞移植還不能被當做治癒多發性硬化的方法。但是當患者不應答其他治療方法的時候，可以作為惡性多發性硬化患者的一個治療選擇。」文章作者Dr. Riccardo Saccardi這樣說道。

利用病人自身的幹細胞重新啟動免疫系統是延緩這種疾病進展的一種方法。但是這種方法也存在危險性，因為在進行移植之前需要清除病人的免疫系統。事實上接近3%的病人會在接受移植之後短時間內死亡，這些死亡與移植直接相關。由於多發性硬化本身並不會威脅生命，因此這些死亡是一個值得關注的重要問題。

俄亥俄州立大學的Michael Racke教授指出幹細胞移植首先用於一些致命疾病的治療，比如白血病、淋巴瘤和其他癌症。他還說道：「可能有一些多發性硬化病人比較適合進行幹細胞移植，但是選擇病人的過程非常重要。」

Racke教授是這項研究的評論文章作者，他還補充道，一項對比幹細胞移植與其他治療方法看看幹細胞移植是否適合用於治療多發性硬化病人的新研究即將開始。目前藥物可以延緩多發性硬化進展幫助病人控制疾病癥狀，但是還沒有治癒的方法。

為了了解病人在接受幹細胞移植之後長時間內的情況如何，研究人員對1995年到2006年間接受幹細胞移植的281名病人進行了跟蹤分析。他們發現46%的病人在移植後五年內沒有出現疾病進展。但是8名病人（接近3%）在移植後100天內發生死亡，並且他們的死亡與移植相關。

研究人員認為這些死亡可能主要與2006年前幹細胞移植的技術有關，該技術在之後得到了改進。

相關研究結果發表在國際學術期刊JAMA Neurology上。

4. Nature：跨物種移植或有助治療糖尿病

doi:10.1038/nature21070

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學和日本東京大學的研究人員說，在大鼠體內生長的小鼠胰腺產生功能性的胰島素產生細胞（即產生胰島素的細胞），而且當移植到糖尿病小鼠體內時，這些細胞能夠逆轉糖尿病。相關研究結果於2017年1月25日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Interspecies organogenesis generates autologous functional islets」。

這些受者小鼠僅需幾天的免疫抑製藥物治療來阻止這些基因匹配的細胞遭受免疫排斥，而無需終生接受免疫抑制治療。

這種跨物種移植取得的成功提示著一種類似的技術可能有朝一日用於在豬或羊等大型動物體內產生匹配的可移植的人類器官。

為了開展這項研究，研究人員將能夠變成體內任何一種細胞的小鼠多能性幹細胞移植到早期的大鼠胚胎中。這些大鼠已經過基因改造而不能夠產生它們自己的胰腺，因而被迫依賴這些小鼠細胞產生胰腺器官。

一旦這些大鼠出生和生長後，研究人員將來自這些在大鼠體內生長的胰腺的胰島素產生細胞（這些細胞簇集在一起形成胰島）移植到與形成這種胰腺的小鼠多能性幹細胞存在基因匹配的小鼠體內。這些受者小鼠之前已接受藥物處理，患上糖尿病。

論文通信作者、斯坦福大學遺傳學教授Hiromitsu Nakauchi博士說，「我們發現在這些糖尿病小鼠接受少至100個這樣的胰島移植一年多後，它們的血糖水平能夠變得正常化。再者，這些受者小鼠在接受移植後僅需5天的免疫抑製藥物治療，而不是接受不匹配的器官移植所需的不間斷的免疫抑制治療。」

在美國，大約有7.6萬人當前正等待器官移植，但是器官非常短缺。研究人員說，在大型動物體內產生基因匹配的人類器官可能能夠緩解這種短缺，並且讓移植受者不再需要接受終生的免疫抑制治療。

5. 重磅：NEJM新研究表明抗病毒藥物可防止肝移植導致的丙肝病毒再感染

DOI: 10.1056/NEJMc1611829

根據一項西北醫學院的2期臨床試驗，感染丙肝病毒的病人如果在進行肝移植時進行抗病毒藥物治療，那麼產生持久的抗病毒反應的幾率很高。醫學部胃腸病學和肝臟病學教授Josh Levitsky博士在國際頂級醫學期刊《New England Journal of Medicine》上發表了這項最新研究成果，揭示了一種可能防止這些病人再次感染的有效途徑。

血源性感染丙肝病毒（HCV）會造成嚴重肝損傷，因此HCV相關的肝硬化是目前導致肝移植的主要原因之一。但是由於幾乎所有的病人肝臟移植後都可能再次感染，因此移植成功率很低。

在這項臨床試驗中，醫生在感染HCV的病人進行肝移植的同一天給他們進行了一次抗病毒藥物ledipasvir-sofosbuvir的治療，移植後4周里每天都使用一次該藥物。4周後，88%的病人都產生了持久的抗病毒反應，這就意味著病毒被清除。

儘管已經有研究表明像ledipasvir-sofosbuvir這樣的抗病毒藥物有防止再次感染HCV的效果，但是這是首個探索該類藥物是否可以預防肝移植後再感染HCV的研究。

「通過改進這種方式也許還可以用於預防其他器官移植過程中發生的HCV感染。」Levitsky博士說道。

6. Am J Transplant：預測腎臟移植結果的關鍵數據

DOI: 10.1111/ajt.14099

根據一項山間醫療中心的最新研究，如果醫生使用他們可以獲得的所有數據去預測腎移植病人移植失敗的可能性，那麼這些病人存活的幾率更將高。儘管國家資料庫包含大量腎移植的數據，但是目前為止仍然缺少可以準確預測病人移植物失效或者病人死亡時間的模型，因為這些模型都沒有考慮病人腎移植後的費用數據。

這項最新發表在《American Journal of Transplantation》上的研究強調醫生應該使用來自國家資料庫及病人病例上的縱向數據去預測腎移植結果並為病人提供個性化護理。

「如果我們可以向我們的資料庫中增加綜合的、移植後的病人數據，我們的預測模型可能更準確地預測出哪些病人可能在腎移植後失敗或者死亡。」來自鹽城山間醫療中心的腎移植和胰腺移植科主任Titte R. Srinivas博士說道：「考慮到電子病歷中有大量數據，我認為我們可以改善預測模型不準確的這個現狀。」

此前的預測模型準確率達60%，但據Srinivas博士所說，如果綜合利用實驗記錄、腎功能、生命特徵及排異病理等信息，預測的準確率可以提高到85%。

通過利用南卡羅來納醫科大學2007年1月到2015年6月的病例及腎移植受體的數據，研究人員共開發了四種預測模型。這些數據將模型預測病人腎移植1年後失敗的準確率提高了16%，預測病人腎移植3年後死亡或者失敗的準確率也有所提高。

「我們下一步的計劃是與臨床醫生一起共享這些模型，通過這些預測模型讓醫生對病人可能發生的狀況提前採取預防措施。」Srinivas博士說道：「通過使用這些數據及模型，醫生採取的個性化護理措施將顯著改善病人的預後。」

7. Blood:高壓氧治療有助改善臍帶血移植效果

DOI: 10.1182/blood-2016-05-715292

-最近一項小型臨床試驗首次揭示了一種激素的水平在臍帶血移植成功治療白血病和淋巴瘤方面的重要性，這種激素叫做紅細胞生成素（EPO）。降低EPO水平能夠幫助歸巢過程，有助於新移植的造血幹細胞遷移到病人骨髓，開始重新恢復機體的造血能力，重新產生健康的血細胞和免疫細胞。

相關研究結果發表在國際學術期刊Blood上。雜誌編輯稱該研究是克服重重障礙的「一口新鮮空氣」，這種方法有望成為許多病人的一個新選擇。

臍帶血富含幹細胞，是缺少供體的病人的一個重要移植來源。這些研究結果對於不容易配型成功的少數人來說尤為重要。羅切斯特大學的Omar Aljitawi教授這樣說道。

進行臍帶血移植的一個挑戰在於：臍帶血需要很長時間回到骨髓，成功到達的細胞會更少。研究人員一直進行突破這些限制的策略的研究。

Aljitawi等人的目標是了解調節造血幹細胞歸巢過程的細胞信號來提高臍帶血移植的效果，最終他們找到了阻斷EPO-EPO受體信號的方法來改善移植過程。

這項臨床試驗中共包含15名病人，研究人員在進行臍帶血移植之前對癌症病人進行了高壓氧療法來阻斷EPO信號。這種治療方法需要病人進入一種特殊的高壓氧艙，呼吸100%的氧氣。

該研究發現這種方法安全且可以被病人很好耐受，還可以降低EPO水平。相比未接受高壓氧治療的病人，參與研究的志願者們血細胞數目恢復得更快，在恢復過程中對輸血治療的脫離也更早。

Aljitawi曾在肯薩斯大學的實驗室中進行臍帶血研究，也在小鼠模型上進行了臨床前研究。他現在正在羅切斯特大學開展II期臨床研究，進一步探索高壓氧療法在臍帶血移植過程中的作用。

8. Biophys J：細胞柔軟性可預測人角膜移植成功性

doi:10.1016/j.bpj.2016.09.005

幹細胞移植是恢復角膜損傷後視力的一種大有希望的策略，但是組織移植物必須含有大量的幹細胞才會在臨床上取得成功。在一項新的研究中，來自美國喬治亞理工學院和喬治亞大學的研究人員揭示出角膜細胞的柔軟性指示著它們具有幹細胞樣活性---包括自我增值和分化為不同類型的成熟細胞的能力---的潛力。這種柔軟性（可作為一種生物力學標誌物）可能能夠被用作一種快速的有成本效益的方法來富集角膜移植組織中的幹細胞樣細胞（stem-like cell）。相關研究結果發表在2016年10月18日那期Biophysical Journal期刊上，論文標題為「Cellular Stiffness as a Novel Stemness Marker in the Corneal Limbus」。

論文共同第一作者、喬治亞理工學院生物工程研究生Tom Bongiorno說，「之前的研究已證實臨界比例的角膜緣幹細胞（負責補充角膜中的細胞）是成功地進行角膜自體療法所必需的。在未來，基於細胞柔軟性和現存的生物標誌物的分選技術可能能夠富集角膜緣幹細胞，因而促進具有天然低比例的角膜緣幹細胞的病人在臨床治療時取得成功。」

每年有100萬以上的美國人遭受角膜損傷或疾病導致的嚴重下降的視覺敏銳度。視力喪失和失明的一種主要原因是角膜緣幹細胞遭受損傷。最近，在歐洲，角膜緣幹細胞移植已被批准用於治療角膜損傷。已有研究證實移植的成功性取決於角膜緣幹細胞在組織移植物中的數量和比例。然而，當前用於富集組織移植物中的角膜緣幹細胞的基於抗體的方法是高成本的和耗時的。

為了解決這個問題，Bongiorno和論文通信作者、喬治亞理工學院機械工程副教授Todd Sulchek著手鑒定可能被用來更加快速地和更加廉價地富集幹細胞的生物力學性質。他們首先利用分子標誌物對不同類型的人角膜細胞進行分類，然後利用原子力顯微鏡評估它們的力學性質。這種高度靈敏的生物物理技術利用一種微小的探頭接觸單個細胞，並且在它們的表面上施加多種力量。這些結果表明人角膜緣幹細胞要比更加成熟的細胞更加柔軟，即更容易壓縮。

進一步的分析揭示出相比於成熟的細胞，人角膜緣幹細胞也具有更小的尺寸、更高的細胞核-細胞質比率和更低的粘性。再者，將多種生物物理標誌物如硬度和尺寸結合在一起大約與當前採用的分子標誌物一樣好地對幹細胞樣活性進行分類。Sulchek說，「基於細胞機械性質對它們進行分選的微流體設備可能要比當前的方法具有成本和勞力上的優勢，並且可能提供一種高效的富集技術來作為基於抗體的富集技術的一種替代的或附加的方法。」

Sulchek說，「生物物理標誌物在改善很多發生視力障礙的病人的角膜移植成功性上具有巨大的希望。通過將這些研究發現與最近基於生物物理性質的細胞分選方法取得的進展結合在一起，我們鑒定出的生物力學乾性標誌物有潛力快速地產生具有高度富集的幹細胞群體的角膜移植物，而且針對這些病人，這可能有朝一日轉化為更好的治療結果。」

9. 美國醫生首次完成活體子宮移植手術

最近，美國德克薩斯州一家醫院成功地從活體志願者中摘取子宮器官，並進行了4起子宮移植手術。這是美國歷史上首次活體捐獻的子宮移植手術。

今年二月份，美國首次利用死亡供體的子宮進行了子宮移植手術，但由於酵母感染該手術沒有成功。

到目前為止，4次手術中有三位患者由於移植子宮內部血流不暢因而發生了排異反應，而第四名患者則表現良好。

通過醫院的聲明，我們知道了第四名患者的子宮移植手術效果良好，而且該子宮應該具有正常的功能。

"這是我們不斷從失敗中獲取教訓而得到的進步"，來自貝勒醫學院的主刀大夫Giuliano Testa說道。

"我作為主刀大夫進行的四次子宮移植手術儘管有三次都以失敗告終，但我並不覺得有什麼可恥的，正是由於以往的失敗，才能夠第四次的成功"。

今年九月份參加此次子宮移植試驗的四名女性患者都患有一種叫做"Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser"的癥狀，即她們天生沒有子宮。

對於她們，以及那些子宮損壞或者切除的女性來講，移植一個健康的、有功能的子宮能夠給予她們生育的權利。

然而，該手術刀目前為止仍舊是實驗性的，而且失敗幾率很高。因此，我們需要更多的試驗不斷優化其安全性並提高其成功率。值得說明的是，儘管未來能夠應用於臨床，該手術的治療成本也相對較高。

來自英國的醫生們也曾有過利用死亡供體子宮進行移植的試驗，但到目前為止，瑞典是除美國之外唯一有成功經驗的國家。

下面簡要講述一下該手術的過程：

首先，醫生們從供體體內切除子宮以及部分陰道組織（活體）。

之後，醫生們將其移植到受體體內。子宮將與患者體內的血液系統相連接，並放置於陰道與骨盆附近，但並不需要連接神經組織。

鑒於該名女性患者已經成功移植了外源子宮。如果不出意外，她將會在6-12個月內具備生育的能力。

由於移植的子宮並沒有與卵巢相連，因此該名女性還需要利用體外受精的方式進行受孕。而且，由於被移植的子宮較為脆弱，因此生產時需要通過剖腹產。

10. Nat Commun：實驗室開發人造血管 移植後可在大型動物體內生長

DOI: 10.1038/ncomms12951

最近明尼蘇達大學的研究人員取得一項突破進展，他們將實驗室內通過生物工程技術開發的人造血管成功地移植到小羊羔體內，並且移植血管自身還能夠繼續生長。如果該結果能夠在人體上得到證實，這些人造血管可以使一些患有先天性心臟缺陷的兒童避免進行重複手術。

這項研究發表在國際學術期刊Nature Communication上。

在這項研究中，Robert Tranquillo教授及其領導的研究小組首先利用供體羊的皮膚細胞獲得了血管樣的軟管，之後再將供體細胞移除將發生免疫排斥的可能性降到最低。這也意味著這些人造血管可以在體外進行保存，在需要的時候進行移植，不需要加入任何經過工程改造的細胞就能夠在受體體內生長。當把一段人造血管移植到一隻羊羔體內，血管樣軟管會被受體自身的細胞重新填充，人造血管得以繼續生長。

為了開發構成人造血管的材料，研究人員將供體羊的皮膚細胞與纖維蛋白形成的明膠樣材料結合做成軟管形狀，再有規律地將細胞生長所需的營養成分通過生物反應器泵入人造血管，維持時間可多達5周。這種生物反應器不僅能夠提供營養成分還可以鍛煉血管使其加固變硬。研究人員開發的這種生物反應器是加強人造血管強度，避免植入體內之後發生破裂的關鍵因素。

隨後研究人員使用特殊的洗滌劑衝掉所有的供體細胞，留下無細胞的血管模型，這樣植入受體體內不會引起免疫反應。他們用血管模型替換掉五周大的三隻小羊羔的肺動脈的一部分，植入的血管很快就會被羊羔自身細胞填充起來，使人造血管彎曲到本來的形狀，與受體共同生長直到成年。

當羊的年齡達到50周，人造血管的直徑增加了56%，能夠通過人造血管的血量增加了216%，膠原蛋白也增加了465%，這表明人造血管不只是得到拉伸，也發生了生長。除此之外並沒有發現血栓，血管狹窄或鈣化等情況。

研究人員表示，他們觀察到血管生長並且沒有不良情況的出現，這些結果令人非常振奮。他們希望未來幾年能夠得到FDA批准開展臨床試驗。