Br?nsted酸催化炔基醯胺的分子間氧化偶聯

????

近年來，Au催化以氮-氧化物作為氧化劑的炔烴氧化偶聯反應得到了廣泛的研究，該過程可以通過Au卡賓中間體完成C-X鍵（N、O、S、鹵素）轉化、C-H鍵官能團化和環丙烷化等多種反應（圖1A）。這一方法產生的α-氧代重氮中間體不僅可以適用於重氮化合物的經典反應，也有效地避免了不穩定重氮試劑的使用，但是這一途徑的轉化也有一些缺點：Au卡賓中間體不易控制，大多數是分子內反應。已有文獻報道炔烴/吡啶氮-氧化物的加合物在Br?nsted酸催化下，與鄰近的芳香環或者C(sp3)-H鍵發生分子內反應（圖1B）。最近，來自韓國漢陽大學的Seunghoon Shin課題組通過Br?nsted酸催化炔基醯胺極化得到烯酮亞胺離子，在氮-氧化物的氧化下與芳香烴發生分子間Friedel-Crafts反應。他們發現炔基醯胺與吡啶氮-氧化物的加合物（A）類似α-氧代重氮化合物的性質，可以與親電的芳香烴發生分子間Friedel-Crafts反應，並且N-O鍵的斷裂與Ar-H的進攻是協同進行的（SN2 ）。

圖1. Br?nsted酸催化α-氧代重氮化合物參與的反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先使用炔基醯胺1a與N-甲基吲哚作為模板底物進行反應條件篩選（圖2）。在嘗試了多種Br?nsted酸之後，發現使用HNTf2能夠得到最好的結果（entries 1–7）。較弱的酸需要更高的溫度和更長的反應時間，由此會提高水/HCl發生親核進攻的競爭過程（4a/5a）；增加反應物的濃度可以縮短反應時間，並進一步提高收率（entry 8）。考慮到吡啶在反應體系中會與酸結合從而影響催化活性，他們選擇了具有較弱鹼性的吡啶氧化物（2a, pKa= 0.49）；事實證明，使用2-Cl-吡啶-NTf2鹽具有類似的催化收率（entry 9）。降低催化劑的用量，在室溫條件下反應12 h也能夠得到75%收率（entry 10）。

圖2. 反應條件篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最後條件後，作者對底物的普適性進行考察（圖3）。一系列的炔基醯胺都能夠以理想的收率得到α,α-二芳基醯胺3。R3基團的電性對反應的收率有較大的影響（3a-3g），給電子取代基比吸電子取代基取代具有更好的收率；R3基團為苄基、烯丙基和長鏈烷基時，都具有較高的產率；並且含有噻吩基團的底物也可以反應得到72%收率（3i-3l）；當芳香環為吲哚、1,2-二甲基吲哚和吡咯時，也能得到80%以上的產率（3m-3q）；此外，環狀炔基胺3r、3s在標準條件下也能夠分別以73%、91%收率得到對應的產物。進一步將芳香烴底物拓展為具有較低親核性的苯環衍生物，N,N-二甲基苯胺能夠得到滿意的收率（7a-7b）；烷氧基取代的苯環具有較低的收率（7c）；酚類底物同樣具有較好的收率，即使含有大位阻取代基的苯酚也能夠得到中等收率（7d-7l）。此外，使用硅醚作為親核試劑，水解之後可以得到1,4-二羰基化合物（8a-8f），產物是非對映異構體的混合物（d.r. 3.6/1–1.6/1）。

圖3. 底物普適性研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

最後，他們也對反應機理進行了探討（圖4）。加合物A通過協同SN2 過程得到產物（圖4A），使用具有手性的聯吡啶氧化物2g，可以以94%的收率和83%的ee值得到3a，這說明反應過程中存在協同的SN2 ，成為首次報道的炔烴分子間不對稱氧化偶聯反應。當使用Au或者Zn試劑催化反應，也得到了66-82%ee值的產物。基於這一反應結果他們也提出了如下催化的機理（圖4B）：金屬加合物Ametal可以原位去金屬化得到A，隨後經歷圖4A的途徑，或者Ametal發生協同SN2 反應，再進行非消旋化的去金屬化過程，得到目標產物。

圖4. 反應機理的研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小結——

Seunghoon Shin課題組報道了Br?nsted酸催化的炔烴分子間C-C鍵氧化偶聯反應，這也是首次發現的有機分子催化劑催化的C-親核試劑與α-氧代重氮化合物反應。與之前報道的金屬催化反應不同，該反應在室溫下進行，可以很好地適應後續的串聯反應。

Br?nsted Acid-Catalyzed Oxygenative Bimolecular Friedel-Crafts-type Coupling of Ynamides.

Angew. Chem. Int. Ed.,2017,56, 3670, DOI: 10.1002/anie.201612471

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！