Nature：人臍帶血中的蛋白TIMP2有望逆轉衰老

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在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現人臍帶血能夠提高年老小鼠的學習和記憶能力。他們鑒定出一種在人臍帶血中大量存在但隨著年齡增加而顯著下降的蛋白當被注射到年老小鼠體內時也具有相同的效果。這些發現可能導致人們開發出新的療法來治療年齡相關的心智能力下降。相關研究結果在線發表在2017年4月19日的Nature期刊上，論文標題為「Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice」。

論文通信作者、斯坦福大學醫學院神經病學與神經科學系教授Tony Wyss-Coray博士說，「神經科學家已忽視和仍然正在忽視的是，你血液中的某種東西能夠影響你的思考方式。」

在早前的一項廣受討論的研究中，Wyss-Coray實驗室已證實直接灌注年輕小鼠的血漿（即血液中不含細胞的部分）有益於年老小鼠。

這項新研究是首次證實人血漿能夠有助提高年老小鼠的記憶和學習能力。Wyss-Coray和論文第一作者Joseph Castellano博士說，這就提示著類似的效果也存在於人體內。他們提出從藥物開發的角度來看，有希望的是，單個蛋白在很大程度上能夠再現這些益處。

血液中年齡相關的變化

通過比較來自19歲到24歲的人、61歲到82歲的人和臍帶血的血漿，這些研究人員鑒定出多種蛋白髮生年齡相關的變化。

這些研究人員猜測這些變化可能影響著大腦中的海馬體區域。對小鼠和人類而言，海馬體在將經歷轉化為長期記憶中發揮著至關重要的作用。特別地，海馬體對有助你記住空間信息和自己親身經歷的事件信息是必不可少的。

Wyss-Coray說，鑒於很大程度上不為人知的原因，海馬體特別容易受正常衰老的影響。他說，「隨著年齡的增加，海馬體發生退化、喪失神經細胞和萎縮。」學習和記憶的能力很難保持一致。海馬體退化也是阿爾茨海默病的一種早期的表現。

為了區分老年人血液、年輕人血液、人臍帶血對海馬體功能的影響，這些研究人員利用免疫缺陷的實驗室小鼠開展研究，這些小鼠多次接受人血漿注射，而且不會經歷負面的免疫反應。在接受人血漿注射之前的實驗表明像它們的免疫功能正常的同類那樣，這些小鼠的海馬體活動、完整性和再生能力在老年時會下降---確實，下降得有點更快。

年老的免疫缺陷小鼠要比年輕的小鼠在記憶和學習的測試中表現得更差。其中的一項測試，即巴恩斯迷宮（Barnes maze），利用一個可旋轉的圓形平台開展測試。該平台的直徑122cm，高40cm。相對於周圍的環境，這個平台是光亮和敞開的。該平台的周邊也充滿著圓洞。一個圓洞附著到一個管子，該管子與其下面的一個黑暗、狹小的箱（即目標箱）相連接，經過訓練後，小鼠等動物可以學習和記憶目標箱的位置。通過這個管子，受到驚嚇的小鼠能夠找到黑暗和安全。其他的圓洞為空洞，不與任何物體相聯。

海馬體功能改善

當年老的小鼠在兩周內每四天接受人臍帶血血漿注射時，海馬體功能的很多指標顯著地發生改善。另一方面，來自老年人的血漿一點都不會起作用，而年輕人的血漿誘導中間效應。相比於接受生理鹽水而不是血漿注射的同齡小鼠而言，接受人血漿注射的年老小鼠在巴恩斯迷宮和其他的測試中的表現顯著改善。

人臍帶血中的某種成分讓年老小鼠的大腦表現得更加年輕。為了發現它是什麼，Wyss-Coray和他的同事們測量了不同年齡組的人和小鼠中的血漿蛋白水平，以便尋找這兩種物種同時具有哪些蛋白，以及哪些蛋白的水平隨著年齡的增加發揮著類似的變化。一種蛋白特別地吸引著他們的關註：在一項旨在尋找一種能夠增加大腦中的神經細胞活性的物質的實驗室測試中，該蛋白在很大程度上增強這種活性。這種蛋白，被稱作金屬蛋白酶2組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteases 2, TIMP2），屬於已知的4種TMIP蛋白家族中的一種。

將TIMP2注射到年老小鼠體內能夠在很大程度上再現人臍帶血的有益效果。它甚至恢復了這些小鼠的築巢能力。利用可獲得的材料（如這些研究人員提供的棉花團）築巢是小鼠的一種本能，但是這種本能在很大程度上在年老時喪失了。但是，接受缺乏TIMP2的人臍帶血血漿注射的年老小鼠在學習和記憶上並沒有得到改善。注射TIMP2中和抗體到年輕的正常小鼠（通常在記憶能力中表現良好）體內會徹底破壞它們超凡的記憶能力。

Castellano說，「TIMP2在大腦中的影響已得到少量研究，但是並未得到大量的研究，而且對衰老的影響也並未獲得研究。在我們的研究中，它再現了我們利用人臍帶血獲得的記憶和學習影響。它似乎是通過改善海馬體功能來做到這一點的。」

原始出處：

Joseph M. Castellano, Kira I. Mosher, Rachelle J. Abbey et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice.Nature, Published online 19 April 2017, doi:10.1038/nature22067