Cell：糖代謝中找到「預期壽命的制動器」

點擊上方「轉化醫學網」訂閱我們！

乾貨 | 靠譜 | 實用

《轉》譯

《轉》譯是轉化醫學網原創編譯類品牌欄目， 重點關注基因檢測、細胞治療、體外診斷、精準醫療等轉化醫學領域，旨在傳遞國外新技術、新動態，同時圍繞這些領域的知名企業、專家觀點、商業模式等也是《轉》譯關注的重點。

我們的壽命不僅取決於我們的生活方式，而且更取決於我們的遺傳物質。 而在這一切之中，胰島素受體的遺傳調控程序又扮演者極為重要的角色。

近日，德國科隆和波恩大學研究團隊發現這一遺傳過程中蛋白質聚集如何影響胰島素受體的具體功能，從而觸發機體衰老。 研究對應的文章則發表在最新上線的Cell雜誌，題為「The Ubiquitin Ligase CHIP Integrates Proteostasis and Aging by Regulation of Insulin Receptor Turnover」。

在我們進化的早期階段，糖類的攝入與壽命長短密切相關，而在糖與壽命的關係之中，胰島素則起到至關重要的作用。通過與細胞表面受體結合，胰島素可以對血糖水平起到快速有效的調控。然而，在胰島素降低血糖的過程中，我們祖先的生存基礎卻會遭到一定程度的挑戰。胰島素受體就像是預期壽命的制動器，胰島素受體失活的實驗動物實際上比正常實驗動物活得更久。但胰島素受體通常又是以何種方式保留在我們的細胞和組織中呢？ 科隆和波恩大學科學家最近的一項研究則著重回答了這個根本問題。

研究人員發現，一種稱為CHIP的蛋白質（一種泛素連接酶）在胰島素受體維持結構穩定與不斷更新的過程中扮演者至關重要的角色。這種蛋白就像是細胞表面胰島素受體循環更新的幫手，通過泛素化促進胰島素受體的降解，將胰島素受體轉移至細胞內進行分解與循環更新。在這一過程中，機體預期壽命的制動器「胰島素受體」將會受到一定的限制，CHIP的抗衰老功能也由此開始。 「CHIP蛋白在線蟲，果蠅以及人類的細胞中都能發揮類似的功能，這種蛋白越來越多地激發著我們的研究興趣。」文章的主要作者，科隆大學教授Thorsten Hoppe解釋說。

CHIP蛋白表達丟失導致過早老化

研究的最初結果十分令人驚訝，CHIP以一種與大多數蛋白完全不同的方式行使其生物功能。具體來說，除了細胞表面胰島素受體之外CHIP還會促進錯誤摺疊和結構損壞蛋白質的降解。隨著年齡的增長，CHIP蛋白的這一生物功能會日益凸顯，並且在大量積累的情況下導致老年痴呆與肌肉無力，CHIP蛋白的累計在線蟲和人類細胞中同樣會引起類似的退行性疾病。同時，研究人員發現當細胞內CHIP蛋白嚴重不足時，胰島素受體的更新就會受到進一步的抑制，進而引起細胞過早老化。

那麼問題來了，科學家能夠通過促進細胞合成更多CHIP蛋白來使人們青春永駐嗎？「不幸的是，單單通過CHIP的表達促進來抑制細胞衰老並不是那麼容易的一件事。」文章的另一作者，波恩大學細胞生物學研究所教授J?rgH?hfeld說道。當細胞內存在太多CHIP蛋白時，未損壞的正常蛋白質也會被分解回收，細胞的正常生物功能也會發生一定的削弱。即便如此，研究人員已經發現了CHIP蛋白調控細胞表面胰島素受體更新往複的分子機制，相信有一天，這一發現一定會實現更加深入的臨床轉化。

參考資料：

Riga Tawo et al. The Ubiquitin Ligase CHIP Integrates Proteostasis and Aging by Regulation of Insulin Receptor Turnover, Cell (2017). DOI: 10.1016/j.cell.2017.04.003