獲38億美元大單！只因它擁有重塑免疫治療的黑科技｜奇點實力派

前不久，癌症免疫治療巨頭百時美施貴寶（BMS）宣布，將與CytomX在2014年的12億美元合作協議，擴大到38億美元。根據協議，BMS將採用CytomX專有的Probody平台開發8種新靶向藥物，包括6種腫瘤藥物和2種非腫瘤藥物。

除了BMS之外，CytomX的合作名單里還有AbbVie、Pfizer、MD Anderson癌症研究中心、ImmunoGen等機構。無一例外，它們都看上了CytomX的Probody平台。

它們的目的也很簡單，就是想要找一種方法，讓它們研發的抗癌藥物只殺傷癌細胞，不傷害人體健康的組織，儘可能地降低藥物對患者的傷害。其實早在100多年前，偉大的德國科學家、化療的奠基人、1908年諾貝爾獎得主Paul Ehrlich教授就提出了「魔法子彈」假說，他認為應該可以找到只治病而不傷害健康組織的藥物。正是Ehrlich教授的這一假說，激勵著幾代科學家孜孜以求地尋找「魔法子彈」(1)。

Paul Ehrlich教授（圖片來源：諾獎官網）

實際上，化療藥物也是遵循了Ehrlich教授的這個假說，但是由於它們的區分性並不是非常出色，所以對人體的副作用較大。時至今日，隨著分子生物學和遺傳學的發展，越來越多的腫瘤標誌物被發現，這極大地推動了新型抗癌藥物的研發。名字里透露著專一的「靶向治療」和名字里透露著和諧友好的「免疫治療」陸續出現，雖然它們的副作用已經遠遠低於化療，但還是在一定程度上傷害著患者。

畢竟很多在腫瘤組織中存在或者高表達的抗原，會在至少一種其他組織或者器官中存在。這就給藥物給藥劑量帶來了很大的限制(2)。如果針對單一或者幾個腫瘤標誌物研發的藥物靶向性還不夠的話，那麼是否存在某種方法可以進一步提高這種靶向性呢？

「魔法子彈」示意圖：紅色代表腫瘤細胞（by王爽）

成立於2008年的CytomX將目光盯在了腫瘤微環境上。腫瘤微環境，指的就是腫瘤內部的小生態。由已經完全進入瘋狂狀態的癌細胞組成的腫瘤組織，與健康組織內部的環境肯定存在巨大的差異。這一點已經被科學家證實。例如，在腫瘤組織內有大量的蛋白水解酶存在，像尿激酶型纖溶酶原激活因子（urokinase-type plasminogen activator，uPA）(3)、膜型絲氨酸蛋白酶（membrane-type serine protease，MT-SP1）(4, 5)和半胱氨酸蛋白酶（legumain）(6)等等；而在健康的組織里，蛋白水解酶含量很低甚至沒有(7)。

CytomX的創始人之一，加州大學聖巴巴拉分校的Patrick Daugherty教授在2012年巧妙地利用這一特點，給靶向特定蛋白的抗體藥物加了個叫遮蔽肽的「口罩」(8)。這個「口罩」的巧妙機關在於，只有在腫瘤組織內那幾種酶存在的情況下，抗體藥物才可以脫掉這個「口罩」，然後攻擊異常的組織。而在健康組織中，由於那幾種酶不存在或者含量很少，這個「口罩」就拿不下來，藥物就沒辦法起作用。有了這個「魔法口罩」的抗體藥物，就具備了雙保險，從理論上講，使用起來必定是安全多了。

Patrick Daugherty教授（圖片來源：CytomX官網）

沒過多久，CytomX的首席科學官Henry Lowman帶領團隊將Daugherty教授這一理念在抗癌藥物裡面變成現實。2013年，Lowman博士團隊首先在已經獲得FDA批准的、靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗癌藥物Cetuximab上做了臨床前研究，他們驚喜地發現，戴上「口罩」之後的Cetuximab與EGFR結合效率低，用合適濃度的蛋白水解酶摘掉Cetuximab的「口罩」之後，與EGFR的結合效率和正常Cetuximab無異。他們的這一研究成果刊登在著名期刊《科學轉化醫學》上(2)。

Probody示意圖，Masking Peptide就是文中所指的「口罩」（圖片來源：CytomX官網）

也正是從2013年開始，CytomX才走上了發跡之路。Pfizer率先開啟了與CytomX的合作之路。之後各大葯企紛紛尋求合作。

到2015年，CytomX宣稱Probody平台能夠與四種不同的腫瘤免疫治療方法結合：免疫檢查點抑制劑、抗體-藥物偶聯物（ADC）、T細胞結合的雙特異性抗體（TCB）、CAR-NK細胞。Probody平台應用範圍之廣，令人驚嘆不已。

Probody研發管線（圖片來源：CytomX官網）

目前，CytomX自主開發的「戴口罩」的PD-L1抗體項目CX-072，已進入臨床I期、II期研究，「戴口罩」的PD-1抗體正在申請開展臨床研究。CytomX與BMS合作研發的「戴口罩」的CTLA-4抗體也已進入到新葯臨床試驗申請階段。這意味著，目前市面上已經被廣泛證明有效的三個免疫檢查點抑制劑藥物，在CytomX都有了低毒版。如果一切順利，患者對該類藥物的依從性更好。

此外，在T細胞結合的雙特異性抗體（TCB）前體藥物方面，CytomX的臨床前研究成果也值得稱讚：在1mg/kg的劑量下，經過Probody技術改造的EFGR/CD3 TCB（Pb-TCB）表現出與傳統的TCB（Ab-TCB）相當的抗腫瘤活性。並且Pb-TCB不會像Ab-TCB那樣引發細胞因子風暴（免疫治療的不良反應，嚴重情況下可危及生命）。

我們期待經過Probody改造的前體藥物能夠儘快完成臨床試驗，給腫瘤患者帶來福音,給關注腫瘤免疫治療的人們帶來更多驚喜！

參考資料：

1.Strebhardt K, Ullrich A. 2008. Paul Ehrlich"s magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer 8: 473-80

2.Desnoyers LR, Vasiljeva O, Richardson JH, Yang A, Menendez EEM, Liang TW, Wong C, Bessette PH, Kamath K, Moore SJ, Sagert JG, Hostetter DR, Han F, Gee J, Flandez J, Markham K, Nguyen M, Krimm M, Wong KR, Liu S, Daugherty PS, West JW, Lowman HB. 2013. Tumor-Specific Activation of an EGFR-Targeting Probody Enhances Therapeutic Index. Science Translational Medicine 5: 207ra144-207ra144

3.Ulisse S, Baldini E, Sorrenti S, D"Armiento M. 2009. The urokinase plasminogen activator system: a target for anti-cancer therapy. Current cancer drug targets 9: 32-71

4.Uhland K. 2006. Matriptase and its putative role in cancer. Cellular and molecular life sciences 63: 2968-78

5.LeBeau AM, Lee M, Murphy ST, Hann BC, Warren RS, Santos RD, Kurhanewicz J, Hanash SM, VanBrocklin HF, Craik CS. 2013. Imaging a functional tumorigenic biomarker in the transformed epithelium. Proceedings of the National Academy of Sciences 110: 93-8

6.Liu C, Sun C, Huang H, Janda K, Edgington T. 2003. Overexpression of legumain in tumors is significant for invasion/metastasis and a candidate enzymatic target for prodrug therapy. Cancer research 63: 2957-64

7.Weissleder R, Tung C-H, Mahmood U, Bogdanov A. 1999. In vivo imaging of tumors with protease-activated near-infrared fluorescent probes. Nat Biotech 17: 375-8

8.Erster O, Thomas JM, Hamzah J, Jabaiah AM, Getz JA, Schoep TD, Hall SS, Ruoslahti E, Daugherty PS. 2012. Site-specific targeting of antibody activity in vivo mediated by disease-associated proteases. Journal of Controlled Release 161: 804-12