古老概念，簡單反應，助力高分文章

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碩士甲：快看，高分文章哎！這麼辣眼的標題，到底是什麼東西呢？

博士乙：呵呵，高分文章，可遇不可求。要知道前世五百次回眸才換得今生實驗結果的擦肩而過……

碩士甲：唉，師兄已經快瘋了……

到底是什麼概念能助力高分文章呢？答案就是：前葯，一個「古老」的藥物化學概念。相信每一個藥學相關專業的同學都或多或少聽過。前葯又是怎麼助力高分文章的呢，且容我慢慢道來。

前葯要解決的核心問題很簡單，那就是提高藥物（也稱母葯或原葯）的生物利用度。那麼都有哪些構建前葯的方法呢？十有八九的同學都會脫口而出酯前葯。想想也是，教材裡面介紹最多的也就是酯前葯了。日前，日本科比藥科大學（Kobe Pharmaceutical University），噢不，神戶藥科大學的學者Yoshio Hamada撰文介紹了近些年最新發展的前葯修飾策略。

酯，作為最古老的一種前葯，具有化學穩定、容易設計、廉價製備等特點而被廣泛使用。但是，由於藥物結構本身的特點許多酯前葯不能被體內的酯酶水解或水解速率很慢。一種解決辦法是製備含有自發清除連接鏈的酶觸發前葯。如下圖所示，這類前葯經過酯酶水解和連接鏈的自發清除可快速釋放原葯。

圖片來源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

不知道各位同學有沒有注意到，上圖最後一個結構有一個1,6-消除。那是個什麼鬼？其實，這也是一種前葯設計策略。在酶觸發後，含有1,6-二取代苯的前藥片段發生1,6-消除反應徹底釋放出原葯。下圖非常清楚明了，大家一看便知。

圖片來源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

在酶觸發的前葯策略當中，另一類比較有意思的醯胺清除方法被稱為「三甲基鎖系統」。該類前葯在酶觸發後釋放酚羥基，隨後酚羥基進攻醯胺鍵得到六元內醯胺環的同時原葯得以釋放。具體的「三甲基鎖結構」如下圖所示。

圖片來源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

上述的這些前葯有一個共同點，那就是全部依賴於體內的酶。近些年，一些非酶依賴的前葯也初露鋒芒，這些非酶依賴的前葯主要依靠前葯分子內化學反應釋放原葯。至於反應機理嘛，基本上都是以生成穩定的環狀結構小分子為驅動力來發生斷鍵從而釋放原葯的。生成的小分子也是五花八門，這種問題自然也是看圖最清楚了。

圖片來源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

看了這麼多前葯，大家不禁要問了，高分文章在哪呢，這前葯做的再好也就能發個J. Med. Chem.吧，還能有多高？呵呵，圖樣圖森破啊。有沒有聽說過什麼靶向釋葯系統、靶向遞葯系統啊？怎麼個靶向法呢，腫瘤細胞微環境、低pH、高GSH，這個酶多，那個酶少，抓個概念炒一炒，生物材料靠一靠。他山之石，可以攻玉。要是能找個藥劑同學做個納米XXX，哇塞，不得了啦。好吧，咱不能光看賊吃肉，其實做藥劑的同學也在苦苦掙扎著，外人都覺得現在藥劑文章分挺高，可前葯合成不出來又如何是好，就算前葯做出來，後面還有各種製劑瓶頸的煎熬……不說了，都是淚……

碩士甲：師兄，快醒醒吧，該上工了，老闆又催結果了……

老闆：趕緊把這個做出來，咱們衝擊一下10以上文章……

博士乙：也不知道老闆們什麼時候能醒醒，畫的這些大餅能夾多少雞蛋……

老闆：這篇日本人的文章居然有一個結構畫錯了，又多了一個教育學生的反面教材。小X，趕緊把這個文獻原文下載了看看，後天跟我彙報啊，我覺得裡面有幾個思路值得借鑒，搞好了能出個一區文章……

換了無數課題的博士乙狠狠地咬了一口手裡的大餅雞蛋，無奈地嗯了一聲……

Recent progress in prodrug design strategies based on generally applicable modifications

Bioorg. Med. Chem. Lett.,2017,27, 1627-1632, DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.02.075

（本文由樂只君子供稿）

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