幹細胞革命漸行漸近

諾獎得主山中伸彌執掌日本京都大學iPS細胞研究與應用中心，同時帶領美國加州大學舊金山分校格萊斯頓研究所的一個小型實驗室

● 日本科學家山中伸彌發明誘導性多能幹細胞距今已10年有餘。《紐約時報》記者就這項發明的研究進展以及預期的幹細胞新療法採訪了山中教授。

2001年，美國總統喬治?布希發布了一項行政命令，禁止聯邦基金用於人類植入前胚胎髮育成幹細胞研究。這一禁令使得幹細胞研究止步不前，也大大挫傷了科學家的研究熱情。

5年後，日本京都大學科學家山中伸彌和他的研究生高橋和利設計出一種能「重新編碼」任何成熟細胞——譬如皮膚細胞——並誘導它回到早期「多能性」階段的方法，為幹細胞研究領域注入了新的能量。被誘導細胞可以在「多能性」階段生長為從心肌細胞到神經元細胞的任何一種細胞。

這一突破成功打破了胚胎來源爭議的壁壘，為研究者提供了取之不盡的幹細胞來源。山中博士因為實現了成熟細胞重新編碼並轉變為誘導性多能幹細胞（或稱為iPS細胞），與英國科學家約翰?格登分享了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。但是，直到今天，通向新療法的研究進程仍顯緩慢。

山中博士執掌京都大學iPS細胞研究與應用中心，同時領導著加州大學舊金山分校格萊斯頓研究所的一個小型實驗室。在這兩個實驗室，他的小組研究細胞多能性的分子機制和影響誘導重新編碼的因素。

最近，在舊金山，山中伸彌接受了《紐約時報》特約記者華萊士?雷文（Wallace Ravven）的採訪。以下是採訪的編輯文本。

問

20年前我們就對利用幹細胞研發一系列疾病新療法充滿了熱情與信心。現在，距您的發現已經過去10年，科學家又發明了哪些療法呢？

答

我們仍然還處在研究的早期階段。2014年，高橋政代博士和她的同事在日本理化學研究所發育生物學研究中心利用iPS細胞治療黃斑變性取得了巨大成功。

他們從一個70歲的患者身上提取皮膚細胞，獲得了iPS細胞。接著，他們分離幹細胞（誘導它們「退回」正常發育路徑），培養出成熟的視網膜細胞並移植入患者的眼部來治療疾病。這是一個巨大成功，這位患者現在能看得更清楚了。

問

有沒有更多的患者得到了治療呢？

答

在為第2位患者進行移植之前，我們測定了患者iPS細胞的基因組序列，然後在其中發現了基因變異。因此，我們沒有繼續下去。

多能幹細胞有快速並無限增殖的能力，同時，這也是一把雙刃劍。經過多個細胞周期，變異的幾率增加了，產生的變異很可能包含導致癌症的癌基因。

問

所以，這種療法現在被擱置了？

答

是的，我們正在研發同種異體幹細胞系——來自供體的幹細胞。這些細胞並非來自患者自己，但在移植入患者體內後可以相容，就像同種血型之間可以相互輸血一樣。

我們在進行嚴格的質量檢測，包括對幹細胞基因組進行測序，來確定細胞不會有致癌的變異。我們也對由幹細胞生長成的視網膜細胞進行了檢測，確保它們可以像正常視網膜細胞一樣工作。同時，這些細胞也將移植到小鼠和大鼠體內至少1年來確保它們是安全的。

問

這和最初向大眾描述的幹細胞治療方法非常不同。過去它被描述為「個體化」療法，也就是使用患者自己的幹細胞來防止排異反應。

答

但是，我們意識到如果要對每個患者的細胞進行深度測序和動物實驗，會花費大量的時間和金錢。

問

您認為如果要滿足日本人口的需求，需要多少同種異體幹細胞系呢？

答

其實並不需要太多。僅僅一條特定的幹細胞系就可以為17％的日本人口服務。我們估計，100條幹細胞系就可以滿足日本的1億人口。

問

那麼對於更多樣化的美國人口，需要多少條幹細胞系呢？

答

大概只需要200條。

問

這一對幹細胞的期望是否有些言過其實呢？

答

在某種程度上確實如此。譬如，能用細胞療法的目標疾病是有限的，大約只有10種：帕金森氏病、視網膜與角膜疾病、心臟和肝功能衰竭、糖尿病以及一些其他的如脊髓損傷、關節紊亂，還有一些血液病。但估計這也就是全部了。

人類疾病的數量是巨大的，我也不知道有多少種。而我們能通過幹細胞療法救治的患者只是一小部分。

問

為什麼只有那麼少呢？

答

我們體內有超過200種的細胞，但是我說的這些疾病都是僅由一種細胞功能缺失而導致的。

帕金森氏病就是因為產生多巴胺的特殊腦細胞功能缺失而導致的。而心臟衰竭是由心臟細胞功能缺失引起的。

所以這就是關鍵。我們能夠從幹細胞中大量獲得某一特定種類的細胞，通過移植這種細胞，我們應該可以救治患者。但是，許多其他由多細胞功能缺失導致的疾病，我們就不能通過幹細胞療法來治療了。

問

您說的其他9種左右能用幹細胞療法治療的疾病前景如何呢？

答

我認為在未來10年中，許多針對這些疾病的臨床試驗會順利進行。

問

您的發明還沒有完全取代用於研究潛在治療方法的胚胎幹細胞。您怎麼看？

答

不同的方法適合不同的條件。

問

有一種新策略是將成熟細胞重新編碼，回到對於細胞供體器官而言特定的一個階段，而非完全回到幹細胞階段，這一點有多重要呢？

答

這被稱為細胞直接重編程，如果我們要把一個老人膝蓋的所有軟骨替換掉的話，它可以比iPS細胞更有效。但是如果我們在治療一個膝蓋僅有些小損傷的年輕人，我們會選擇iPS。我們能用iPS細胞造出健康的軟骨，再用健康的軟骨去替換那些有小損傷的軟骨。

問

您對幹細胞療法的未來有哪些大的擔憂？

答

我認為科學遠比有關倫理問題的討論發展得快。當我們成功地造出了iPS細胞，我認為我們解決了用胚胎製造幹細胞系的倫理問題。

但很快，我們意識到這引起了新的倫理問題。如果我們把人的iPS細胞注射進豬的胚胎，就能在豬的體內培育人的腎臟和胰臟。我們又會因此付出什麼樣的代價呢？

這是非常有爭議的，但這些治療可以幫助成千上萬的人，所以在倫理層面上取得一致同意是極為重要的。

問

在患者能接受幹細胞療法來治療那約10個您所確定下來的疾病之前，還需要些什麼？

答

需要的一定是時間和金錢。

您知道嗎，家父當年曾經開了個小工廠。我上初中那年，他在廠里傷到了腿，接受輸血時卻染上了丙型肝炎。就這樣，父親1989年就去世了。

25年後，也就是兩年前，科學家研發出一種非常有效的療法，現在我們就有了治療丙肝的葯。僅需要3個月，病毒就能被根除。這一療法令人驚異，卻花了25年時間。

iPS細胞的發明距今只有10年。因此，每個人都應該知道，這一研究還需要更多的時間。

傳 植/編譯 世界科學（World-Science）