Nat Commun：利用CRISPR/Cas9發現新的衣原體藥物靶標

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在一項新的研究中，來自英國劍橋大學韋爾科姆基金會桑格研究所和加拿大英屬哥倫比亞大學的研究人員開出一種創新性的技術來研究衣原體如何與人免疫系統相互作用。

這些研究人員組合使用基因編輯技術和幹細胞技術來構建這種研究模型。他們鑒定出我們的免疫系統中的兩個基因IRF5和IL-10RA在抵抗衣原體感染中發揮著關鍵性的作用。這些結果為治療由衣原體導致的這種性傳播疾病鑒定出新的藥物靶標。相關研究結果於2017年4月25日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「Exploiting induced pluripotent stem cell-derived macrophages to unravel host factors influencing Chlamydia trachomatis pathogenesis」。

在英國，沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis）感染是最為常見的性傳播疾病之一，每年單在英格蘭就有20多萬例病例。據估計，在全球每年有1.31億人感染上衣原體。鑒於衣原體感染在早期很少產生癥狀，它經常被稱為「沉默的疾病（silent disease）」。它導致的生殖器感染能夠產生盆腔炎，如果不加以治療的話，還會導致不孕。

不斷增加的抗生素耐藥性威脅讓世界衛生組織在2016年針對衣原體治療發布新的指導方針。為了開發治療衣原體感染的新藥物，必須首先理解它與我們的免疫系統之間的相互作用。

在這項研究中，這些研究人員利用人誘導性多能幹細胞（iPS細胞）製造出被稱作巨噬細胞的白細胞來研究衣原體感染。巨噬細胞在殺死衣原體限制它的感染中發揮著至關重要的作用。利用人iPS細胞產生的巨噬細胞以類似於從人血液之中獲得的巨噬細胞的方式對這種感染作出反應，這意味著它們比根據之前的方法產生的那些細胞更加類似於人體內的巨噬細胞。

這種新的模型將能夠讓科學家們研究衣原體如何與人免疫系統相互作用從而避免抗生素耐藥性產生和疾病擴散。

論文第一作者、韋爾科姆基金會桑格研究所研究員Amy Yeung博士說，「衣原體是難以研究的，這是因為它能夠侵入巨噬細胞中，並且隱藏在它們的內部，但是抗生素很難到達那裡。在巨噬細胞中，一到兩個衣原體細胞能夠僅在一到兩天內通過增殖產生上百個衣原體細胞，最終導致巨噬細胞破裂，從而擴散這種疾病。這種新的系統將允許我們理解衣原體如何能夠在人巨噬細胞中存活下來，並且增殖。這可能在開發新的藥物中發揮著重要的影響。」

這種新的模型相比於利用來自小鼠的巨噬細胞或永生化的人巨噬細胞系具有優勢。小鼠巨噬細胞在它們的免疫反應上不同於人巨噬細胞，而永生化的人巨噬細胞系在遺傳上不同於正常的人巨噬細胞。

在這項研究中，這些研究人員利用CRISPR/Cas9對人iPS細胞進行基因編輯，然後觀察這種基因操縱對它們產生的巨噬細胞抵抗衣原體感染能力的影響。

論文通信作者、英屬哥倫比亞大學研究員Robert Hancock博士說，「我們敲除掉人iPS細胞中的特定基因，並研究這種基因編輯如何影響所產生的巨噬細胞以及它們與衣原體之間的相互作用。我們有效地篩查人基因組來發現在抵抗衣原體感染中起著關鍵性作用的基因，並且如今能夠輕鬆地觀察到之前被認為不參與抵抗這種感染的基因。」

這些研究人員特別地發現了兩個巨噬細胞基因IRF5和IL-10RA在限制衣原體感染中發揮著關鍵作用。當這兩個基因被關閉時，這些巨噬細胞更容易遭受衣原體感染。這些結果提示著這兩個基因可能成為抵抗衣原體感染的新的藥物靶標。

論文共同作者、韋爾科姆基金會桑格研究所研究員Gordon Dougan教授說，「這個系統能夠擴展到研究其他的病原體，並且加深我們對人宿主和病原體感染之間的相互作用。我們正開始揭示我們的基因在抵抗衣原體等病原體感染中發揮的作用，而且這些結果可能有助人們在未來開發出更加有效的療法。」

原始出處：

Amy T. Y. Yeung, Christine Hale, Amy H. Lee et al.Exploiting induced pluripotent stem cell-derived macrophages to unravel host factors influencing Chlamydia trachomatis pathogenesis. Nature Communications, Published online:25 April 2017, doi:10.1038/ncomms15013

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