基因組學或能終結「不可成藥性」

在現代藥物研發過程中，靶標識別和靶標驗證是藥物開發中極其重要的步驟。「靶標識別」一般指針對某特定疾病，確定藥物作用的正確位點；而「靶標驗證」步驟所涉及的工作則指代對該作用位點產生干擾影響後，科學地證明疾病生物標誌物和疾病終點層面的相關性。

據統計，迄今為止只有 4%的藥物開發計劃最終帶來了獲得批准上市的藥物產品。造成如此低的成功率主要是因為兩大尚未解決的系統性缺陷：（1）最初的臨床前實驗是基於（非人體）的細胞、組織和動物模型而展開的，即使接下來的早期臨床試驗是在人體里進行的，但在支持藥物靶標鑒定和驗證方面一般不容易預測最終的治療功效，（2）明確獲得關於某一疾病新藥物靶標有效性的證據一般會拖到臨床晚期發展階段，主要是通過 2 期或 3 期的隨機對照試驗才能得到。

一項發表在《Science Translational Medicine》上的研究，有望讓「不可成藥性」成為過去式（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

所述臨床前研究可靠性差的原因也比較複雜，包括實驗設計時隨機化和盲法的不常規使用、由於物種差異導致人類疾病與動物模型的不一致性，以及對實驗結果顯著性質的過度解釋。其次，由於邏輯混淆和反向因果關係，基於人類觀察的研究不可避免會產生實驗誤差和信息誤導。來自 1 期階段臨床研究靶標有效性的證據也往往可能不足：因為 1 期研究主要圍繞葯代動力學和耐受性，試驗規模通常數量小、持續時間短，並且測量代謝結果的範圍狹窄。最後，在此階段針對感興趣藥物作用位點所產生的影響干擾也不確定。綜上所述，縱觀許多治療領域，因為臨床前和早期臨床研究提出的藥物靶標假說擁有太常見的錯誤和誤差，於是在高代價晚期隨機對照試驗中缺乏有效性變成常見問題，目前的藥物開發模式急需提高預測度和可持續性。

為了找到確定藥物靶標的更好方法，一部分科學家們逐步把目光投向人類的遺傳物質，借鑒基因組學的重大進步和優勢。比如說，基因組廣泛關聯研究（GWAS）已經被應用將 DNA 序列中的小差異（稱為 SNP）與疾病關聯起來。這些研究為藥物發現提供了寶貴的證據來源，可以指導研究人員，為藥物的潛在靶點提供信息。一個很廣為人知的例子就是通過 GWAS 識別的 2 型糖尿病基因位點，它們編碼一些蛋白分子，因此衍生的格列酮（glitazone）和磺醯脲類（sulphonylurea）藥物已經被用於治療糖尿病；然而目前看來，只有有限數量的基因組構成可能成為藥物靶標的相關蛋白質。

散點圖中的每一個點，代表了一個含有「可成藥基因」的 GWAS 信號（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

最近，來自 EMBL-EBI、倫敦大學學院（University College London）等機構的新研究提供了更新的「可成藥基因組」數據和工具，有望在此基礎上將藥物靶標與疾病相匹配、開發新葯並為以前開發的藥物尋找新的用途。該研究發表在《科學》子刊《Science Translational Medicine》上，提供了創新資源來促進推動藥物發現研究。

在這項研究中，來自多個研究機構的科學家協力合作，重新定義了「可成藥基因組」的含義——它指的是編碼蛋白質、可以被用於藥物靶標的基因集。以前的「可成藥基因組」估計主要集中於小分子化合物藥物，現在更新的集合包括了更大的生物藥物製劑，如抗體藥物。EMBL-EBI 的 Anna Gaulton 博士解釋說：「我們希望確保研究人員了解所有最具希望的藥物靶點，以便他們能夠集中力量，追蹤最佳線索。其中一些『可成藥基因』已曾被鑒定，關聯 GWAS 中的疾病，但這只是『可成藥基因組』的一小部分——我們估計其實高達 4500 個基因可被開發利用。」研究人員之一、John Overington 博士也補充說：「一個可能因素是 GWAS 中使用的某些常用基因分型陣列不一定涵蓋所有可能制定良好藥物靶標的基因。 我們的工作被用來指導一種全新的基因分型陣列的開發，其中包括更全面覆蓋針對可成藥基因的變體（variants）。」

倫敦大學學院心血管科學研究所的 Chris Finan 博士說：「如果我們希望幫助人們找到新的靶標位點，那麼最新的工具和數據就非常重要。但是不要忘記，藥物再利用也是很重要的，我們可以進一步了解現有藥物是否對不同的疾病有效。」

倫敦大學學院心血管科學研究所和 Farr 研究所的 Aroon Hingorani 博士解釋說：「新陣列可能會在藥物靶標識別和驗證方面產生積極的作用：國家級別的生物庫或常規電子健康記錄資料庫不僅覆蓋全面而且數據豐富，好好使用這一類基因分型數組將是藥物發現領域的一個重要資產。與單一疾病 GWAS 不同，這些資料庫同時捕獲了廣泛的生理學、生物化學、成像表型以及臨床診斷信息。」

本論文的通訊作者之一、Farr 研究所和倫敦大學學院健康信息研究所的 Juan Pablo Casas 博士補充說：「我認為我們研究發現的這種方法為提高藥物開發成功率提供了一大有效途徑，有助於解決藥物開發中的效率低難題，還可加大創新。」