專訪信達副總裁劉軍建：腫瘤免疫聯合治療，我們還未擺脫「盲人摸象」

2015年9月，劉軍建正式加入信達，負責新葯研究工作。這其實已經是他從事新葯研發的第三條「跑道」。在艾伯維長達10年的工作經歷讓他對跨國企業的製藥體系有了深刻的了解。而在葯明康德短短1年的時間，讓他認識到，回歸製藥公司可能更是他心之所向。

談及為什麼會選擇信達，劉軍建表示，除了驚人的發展速度、雷厲風行的團隊特色，信達的「口號」是吸引他的關鍵原因。開發、生產老百姓用得起的高端生物葯。這簡短的一句話，既是目標，也有情懷。

他說：「在疾病方面，各國患者有自己的特點，因此，開發適合不同人群的藥物屬於精準醫療的一部分。在質量方面，之前很多年，中國的製藥都處在『模仿』階段，這幾年，新葯研發逐漸有了起色；從低端到高端，這是一個漸進的過程，但也是我們應該樹立的目標。在價格方面，藥物質量提升了，相應的成本也會隨之增加。因此，如何讓老百姓用得起是必須解決的問題。」

腫瘤免疫聯合治療，我們還未擺脫「盲人摸象」

在BioShare2017蘇州站的活動上，劉軍建博士的報告主題是「腫瘤免疫聯合治療體系的開發」。近兩年，免疫聯合療法似乎已成為行業公認的、未來腫瘤的治療模式。國內外大小製藥企業也在紛紛對聯合治療進行布局。那麼，這種聯合策略究竟應該如何確定呢？哪種療法與哪種療法聯合？確定了聯合的療法後，如何進行聯合？時間、順序、劑量如何確定？

被問及這一問題時，劉軍建說：「這是大家最關心的問題，也是最難回答的問題。我相信，每個人都有一些答案，但是沒有誰現在能給出最佳答案。」

目前，沒有任何一家公司能夠嘗試所有的聯合治療可能性。很多公司的做法是，基於現有的產品線，嘗試能夠聯合的方案，在臨床前、臨床上做一些探索。但是，這些不同嘗試得出的結果在將來會進行一個融合，很可能會得到一個關於聯合治療的完整picture。這些數據的整合，也將幫助醫生判斷為患者提供哪種治療方案提供更多的依據。

劉軍建強調，對於如何確定聯合策略，儘管現在不是完全「盲人摸象」，但也沒有徹底脫離「盲人摸象」的階段。此外，開發免疫聯合療法，除了需要確定聯合方案，如何選擇病人是另一個大的挑戰。尋找能夠支持聯合療法的生物標誌物也是目前需要克服的難題。

搶佔PD-1抗體市場，必須找到「獨特競爭力」

3月24日，默克/輝瑞PD-L1抗體Bavencio（Avelumab）獲FDA批准上市，用於治療默克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）。Bavencio的獲批打破了PD-1/PD-L1市場「三國鼎立」（Opdivo、Keytruda、Tecentriq）的時代，也正式開啟了默克/輝瑞搶佔市場的「第一槍」。

適應症

雖然說，Bavencio是PD-1/PD-L1領域獲批上市的第4個產品，但它卻是FDA批准的首個治療MCC的療法。對此，劉軍建表示，選擇一個同類產品未獲批的適應症是每個製藥公司用的最多，也是最重要的一個策略。藉助這種策略，監管機構會考慮到相應的病人目前還沒有很好的療法，在審批時會把重要性提高。

目前信達的PD-1抗體（IBI308）已獲得CFDA批准，進入臨床I期。近期公布的臨床招募信息中，公司選擇的適應症是食管癌。這種選擇是處於怎樣的考慮呢？

劉軍建告訴生物探索：「我們之所以選擇食管癌，一方面的原因是，包括BMS、默沙東、羅氏在內的公司還沒有在這一適應症上做更多的探索，這也類似於默克/輝瑞選擇MCC的策略。另一個非常重要的原因是，整個消化道腫瘤，中國患者占的比重較大，因此該適應症的選擇也正是體現了信達的初衷，開發適合中國老百姓的藥物。」

競爭力

目前，國內PD-1市場競爭非常激烈。大大小小的公司和研究機構不少於一百家。在這種情況下，每個公司的產品，有沒有競爭力，有什麼樣的競爭力非常關鍵。劉軍建說：「信達的PD-1抗體已經表現出了一些優勢。」

第一， 分子性狀。臨床前研究顯示，IBI308與PD-1結合的非常好，親和力比已上市的PD-1抗體強幾十倍以上。動物模型研究已經顯示出了這種更強的親和力所帶來的更高的療效。此外，一些初步的臨床數據表明，在Receptor Occupancy試驗中，給葯一段時間後，IBI308對PD-1的佔據情況還非常高，而其它同類產品已大大下降。

第二， 臨床開發。除了分子性狀上的優勢，信達也希望能夠藉助IBI308的臨床開發策略，尤其是適應症的選擇，找到產品在市場上的定位，確保未來的競爭力。

被「冷落」的OX40抗體類藥物，雖風險大，但有可用之處

除開發PD-1抗體這類腫瘤免疫檢查點抑制劑外，信達生物的產品線中還包含了腫瘤免疫激動劑，如OX40抗體。與抑制性受體PD-1的「剎車」功能相反，OX40這一激活性受體的作用可比作汽車的「油門」。儘管，這兩類受體同時參與了T細胞的功能調節，但是靶向激活性受體的藥物開發遠沒有靶向抑制性受體「受歡迎」。這背後的原因是怎樣的呢？

劉軍建向生物探索解釋道：「之所以大家對開發針對抑制性受體的藥物更有熱情，是因為，這類藥物可以讓我們更『放心些』。它們所引起的副作用相對更可控。鬆開剎車和猛踩油門帶來的影響是不同的。而激活劑類抗體的作用就相當於在踩油門。一方面，需要很好的控制油門的大小，另一方面，還要小心處理附帶的副作用。」

那麼，既然開發OX40激動劑類抗體的風險這麼大，為何還要去做呢？劉軍建說：「目前，抑制劑抗體的獲益人群其實並不是很高，大部分患者對PD-1抗體類的療法響應並不佳。因此，我們希望OX40激動劑類抗體的成功能夠對這些不能受益於PD-1抗體類藥物的患者起作用。另外，我們也可以考慮將它們進行聯合使用，提高療效。」

在中國開發Immuno-Oncology療法的三大挑戰

近兩年，國家政策以及投資界的積極支持大大促進了新藥行業的發展。作為新葯研發領域最大的熱點，Immuno-Oncology（IO）療法的開發迎來了前所未有的機遇。那麼，在中國開發IO療法的挑戰又有哪些呢？

劉軍建認為，最大的挑戰是人才儲備。具體來說，我們的人才能否將自己的產品做出有別於國內外其它公司同類產品的獨特之處，這是葯企自身的最大挑戰。

第二個挑戰是，國內的醫院有沒有對開展免疫療法相關的臨床試驗做好充分的準備。因為，免疫療法是一類新療法，可能會在臨床試驗中帶來之前沒有遇到過的問題。

舉例來說，最初在國外進行PD-1抗體臨床試驗時，藥物注射後，前幾個月，患者的腫瘤並沒有縮小，甚至有些患者的腫瘤還增大了。按照從前的經驗，這類療法肯定是失敗了。但是事實證明，這其中有一些可控的因素，一些患者的腫瘤在給葯幾個月後又開始縮小了。這些別人已經遇到過的問題，我們可以借鑒參考，但是，肯定還有一些問題是還沒有出現的。臨床醫生如何處理這些問題將是另一項挑戰。

第三個挑戰是，醫療監管體系對這類新療法的認識和認可度。這是非常關鍵的。一旦證明藥物有效，監管機構能否加快審評，快速將這類藥物推向臨床，也是一項挑戰。

2-3年內，國內會有PD-1/PD-L1抗體上市

目前，在國外，抗體藥物已成為醫藥行業非常重要的組成部分；然而，在國內，抗體在臨床市場上的滲透依然非常低。受品種少、價格貴等因素的影響，很多患者並沒有用到抗體葯。未來5-10年將是國內抗體行業的飛速發展時期。同時，由於這兩年的抗體新葯研發大部分是圍繞腫瘤免疫在進行，因此，抗體行業與腫瘤免疫行業發展的趨勢可能會形成相近的曲線。

由於每個公司的都在全力推進各自的項目，同時，國家的整個審評程序也在大大提升，劉軍建認為，未來2-3年內，國內就會有PD-1/PD-L1抗體上市。

關於劉軍建博士

劉軍建博士從事新葯研發及科學研究近20年，曾先後就職於艾伯維和葯明康德等國際大型製藥公司，分別擔任資深科學家、執行總監等職；具有豐富的抗體新葯研發領導經驗，和出色的團隊建設及管理能力；於2015年9月加入信達生物製藥（蘇州）有限公司，負責公司的新葯研究工作，包括組建新葯研究團隊，建設抗體發現及改造技術平台，搭建在腫瘤、自身免疫病和眼科疾病方面的新葯產品鏈。劉博士還在腫瘤、自身免疫病、抗體工程等領域公開發表研究成果，包括：已授權專利5項、專利申請20餘項、研究論文10餘篇、專著章節1篇、及受邀國際會議報告多次。